从前面的大量叙述可以看出，羌族商业主要影响到青藏高原以东和东南，其北部的河西走廊则很少提及。而在西汉时，丝绸之路的开通给甘肃带来了经济文化的极大发展与繁荣，特别是带动了河西走廊的经济发展。丝绸之路主要经过中国和欧洲之间的内陆地区，这一地区的地理特征是，气候异常干燥，降雨量极其稀少。丝绸之路中部地带，有号称“亚洲屋脊”的帕米尔高原，以其为中心，向四周延伸着喜马拉雅山、昆仑山、喀喇昆仑山、天山、阿尔泰山、兴都库什山等山脉，冰峰峡谷，行走异常困难。另一地貌特征是多戈壁沙漠，如新疆塔克拉玛干大沙漠、里海东部的卡拉库姆沙漠、伊朗的卡维尔沙漠等。此外，横亘在干燥地区的雅丹地貌也是重要的地理障碍。虽然如此，在远古时期，东西之间并非绝对隔绝。考古资料证明，早在前31世纪，产自今阿富汗巴达克山的天青石就开始出现在中国、印度、埃及。这意味着中亚地区的商旅贸易比这一地区部分国家的诞生还要早些。前15世纪左右，中国商人已经出入塔克拉玛干沙漠边缘，购买产自现新疆地区的和田玉石，同时出售海贝等沿海特产，同中亚地区进行小规模贸易往来。商代帝王武丁配偶妇好墓考古中发现产自新疆的软玉。这表明，至少在前13世纪，中国就已经开始同西域乃至更远地区进行商贸往来。前5世纪左右，河西走廊的开辟，带动了中国对西方的商贸交流，鄯善、龟兹等国家在这一时期纷纷登上西域历史舞台，丝绸之路全面开通的条件越来越成熟。欧亚大陆腹地是广阔的草原和肥沃的土地，对于游牧民族和商队运输的牲畜而言，可以随时随地安定下来，就近补给水、食物和草料。这就为东西交通提供了客观条件。另外一个重要元素，就是良种马及其他适合长距离运输的动物也开始不断被人们使用。例如，阿拉伯地区耐渴、耐旱、耐饿的单峰骆驼在前11世纪便用于商旅运输。而分散在亚欧大陆的游牧民族据传在前41世纪左右就开始饲养马。后来，双峰骆驼也被用到商贸旅行中。欧亚大陆之间的游牧民族在发展壮大中同定居民族之间不断发生争斗，分裂，碰撞，融合。原始文化贸易起初仅限于局部或某些地区之间，随着各定居民族或强国不断反击与扩张，这些国家之间开始直接发生接触，如西亚地区马其顿亚历山大东征、安息王朝与罗马在中亚及地中海沿岸的扩张，大夏国对阿富汗北部、印度河流域的统治，以及导致张骞出使西域的大月氏西迁等等。前后几个世纪，在亚洲、北非、欧洲曾先后存在过汉代中国、安息、贵霜、萨珊朝波斯、笈多朝印度和罗马等强大国家。这时，上述地区之间进行大规模交通的要素已经具备。
西汉对西北加强统治，两次派遣张骞出使西域。2000多年前，河西地区是月氏、乌孙的游牧区。秦末汉初，月氏、乌孙相继迁移到中亚，河西地区完全被强大的游牧民族匈奴占领，并且不断南侵，严重威胁着汉朝社会与经济的发展及安危。西域三十六国的人们居住、游牧在河流灌溉的绿洲上，也无法与中原交流。汉武帝为准备反击匈奴，曾派张骞两次出使西域联合大月氏和乌孙国夹击匈奴。张骞历经十多年艰辛，虽然没有达到预定目标，但他无意中到达许多国家，了解到西域各国的政治、经济、社会、地理、风俗等情况，对丝绸之路的开通有重要作用。前133年，汉朝经过“文景之治”和休养生息，国力增强，开始发动反击匈奴的战争，以后十几年间，先后打了多次仗。前121年，骠骑大将军霍去病率领精兵强将，渡过黄河，大败匈奴浑邪王与休屠王。夏天，汉武帝乘匈奴喘息未定，再派霍去病率领骑兵分几路出击匈奴，俘获匈奴单桓王、酋涂王等。河西之战的胜利，使匈奴失去了水草丰盛、宜于牧畜的祁连山和焉支山，匈奴受到重创，伤心欲绝地唱道：“亡我祁连山，使我六畜不蕃息；失我焉支山，使我妇女无颜色。”从此，匈奴北徙漠北，河西正式归入汉朝版图。为了巩固边防，汉朝相继建立酒泉、张掖、敦煌、武威四郡，接着，又在利用秦长城的基础上，在河西修筑从令居（古县名，西汉置，治所在今甘肃永登西北）到敦煌的长城要塞，沿线还设置“亭障”“烽燧”，派大批士兵驻守。为了保障通往西域的道路畅通无阻，汉武帝还实行另外两个重要政策：其一是汉朝初年创立的“和亲”政策。西汉初年，社会经济极端残破，矛盾重重，也只能通过和亲、赠送缯帛等方式换取短暂和平。汉武帝把匈奴赶到北漠后，仍然采取这种政策，恩威并用，效果很显著，汉朝与降汉的呼韩邪部和亲，汉匈40多年未发生战争。其二是屯田。屯田是且守且耕，亦农亦兵，军事活动与农业生产相结合的一种措施。屯田制度实行以前，甘肃的农业以陇中、陇东黄土高原的模式为主。匈奴人退出河西走廊后，留下大片戈壁绿洲，南面的祁连雪山及冰川为它们提供了源源不断的水流滋养，使开荒耕耘有了得天独厚的条件。再说，大量商队往来、驻扎长城及军事要塞的士兵也要消耗粮食及其他产品，于是，屯田政策在甘肃省西部大规模地推广开来。屯田有军屯与民屯之分，以军屯为主。前119年，汉武帝击败匈奴后，组织劳动者在官地上进行开垦耕作，从黄河河套到河西张掖、酒泉一带迁徙屯垦戍卒60万人。在屯田的名义下，他们一方面守边，一方面从事农业生产。汉代边郡的屯田规模很大，为了便于管理，设置了专门的管理机构和组织系统。屯田的收获不但完全解决了边防给养，供应往来丝绸之路的使者和商人，而且能够在市场上出售，满足其他人需要。当内地发生灾害时，还能调拨屯田积谷用以赈灾。所以，以后的魏晋南北朝、隋唐以至两宋，各代都推行过边防屯田。现代人的农垦、建设兵团也源于此。
丝绸之路基本走向定于两汉时期，一般分为东、中、西三段，而每一段又都可分为南、中、北三条路线。丝绸之路东段各线路考虑翻越六盘山以及渡黄河的安全性与便捷性，主要穿越陕西、宁夏和甘肃三省，而主体在甘肃省境内。这是早期路线，路程较短，但沿途缺水、补给条件差。习惯上，甘肃省境内的丝绸之路又分为陇西段与河西段。陇西段北线由长安（西安）出发到咸阳，沿渭河经凤翔、虢县（宝鸡），过千阳、汧县（陇县），翻越六盘山，北上原州（固原），沿清水河经石门关（须弥山下），折向西北，在靖远石门川索桥古渡处或平川区鸇阴口渡黄河，沿着腾格里沙漠边缘到达武威。以此道为轴，还有两条通道：一条从长安至陇州（陇县）后，沿陇山东麓过华亭县，至泾源，过制胜关、越六盘山达陇西；一条由咸阳到甘肃宁县后，沿茹河进入固原，西北至景泰，再到武威。丝绸北道无论走哪条线，都必须翻越六盘山，都要在景泰或靖远、平川渡黄河，才能到武威。陇西段中线开辟时间为前109年。汉武帝在即襄县（今通渭）设天水郡时，这条路从长安沿渭河过陇关（大震关），翻越陇山，经张家川、陇城（秦安北）、通渭、定西、榆中，在金城（兰州西固）渡过黄河，溯庄浪河，再经永登，翻越乌鞘岭，抵达武威。汉代，北有匈奴，南有羌氐，陇西段中线最安全，而且，距离和补给都适中，是汉代重要的军事运输线和商道，也是到达兰州的捷径，因此，后来成为主要干线。陇西段南线从长安到陇县，出陇关，翻越陇山，在张家川马鹿折南经清水，过上邽（天水），沿渭河西行经冀县（甘谷）、武山、陇西、渭源、狄道（临洮），渡洮河，再经枹罕（临夏），由永靖渡黄河，出积石山，经乐都到青海西宁，越大斗拔谷（扁都口）到张掖。这条路开通于西汉，兴盛于隋唐，标准较高，有的石板路至今尚存。南线补给条件虽好，但绕道较长。
丝绸之路陇西段过黄河逐渐汇聚成一条主要通道，这就是丝绸之路河西段。河西走廊东起乌鞘岭，西到敦煌，北部是走廊北山，南部是祁连山，中间天然形成一条平坦通道。丝绸之路沿河西走廊西行，依次经过凉州（武威）、永昌、山丹到达甘州（张掖）。然后，由张掖西行到肃州（酒泉），再由酒泉往西出嘉峪关，经过玉门镇、瓜州到达中西交通上的咽喉之地——沙州（敦煌）。另外，丝绸之路河西段有一条重要支线，即由张掖或酒泉沿黑河到居延（汉代战略要地，沿途设有肩水都尉府和肩水金关，故址在今内蒙古自治区额济纳旗东南），也可以由敦煌南下青海。
丝绸之路中段各线主要是西域段诸线路，它们随绿洲、沙漠的变化而时有变迁，历代不尽相同。其中，最具代表性的是三条道。北道由敦煌西北行，出汉代玉门关（今甘肃敦煌县西北），穿过白龙堆（敦煌雅丹魔鬼城），沿北山（天山山脉）南麓，经尉犁（新疆焉耆县南）、乌垒（新疆轮台县东北）、龟兹（新疆库车县）、姑墨（今新疆阿克苏县）、温宿（今新疆乌什县），到疏勒（喀什）与南道汇合，然后越过葱岭，向西北经大宛（费尔干纳盆地），到达康居、奄蔡等国。唐代北庭都护封常清将军曾从坐落在这条道上的政治军事重镇北庭（今新疆吉木萨尔县）出发，平定西突厥贵族叛乱。中道起自汉代玉门关，沿新疆塔克拉玛干沙漠北缘，经楼兰、罗布泊、高昌（吐鲁番）、尉犁（焉耆）、龟兹（库车）、姑墨（阿克苏）、疏勒（喀什）到大宛。玄奘西行时就走这条道。南道又称于阗道，东起甘肃阳关，沿阿尔金山、昆仑山北麓和塔里木盆地南缘而行，大体走向为敦煌、楼兰、且末、尼雅、和田、喀什、帕米尔高原、中亚、西亚，张骞东归、班超西征、马可·波罗来华就是沿着这条路线行进。葱岭以西直到欧洲，都是丝绸之路西段，它的北中南三线分别与中段三线相接对应。
丝绸之路在两千年的发展历史中，随着地理环境变化，以及政治、宗教形势的演变，不断有新的道路被开通，而原有的一些道路走向也随之改变，甚至废弃。647年，唐大将苏定方指挥的远征军在伊丽水（今新疆伊犁河）、碎叶水（今哈萨克斯坦境内吹河）两次大败西突厥可汗沙钵略，设置郡县。武则天执政时，大唐控制了塔里木盆地，并且成为天山以北、葱岭以西诸国的宗主国。此时的丝绸之路“南道”没有大规模变更，而原来的“北道”则变为“中道”。这两条道路在越过帕米尔高原后，向西达波斯湾，向南抵印度洋。此外，还增加三条路线。首先是由敦煌北上伊吾的“新北道”。根据敦煌学者李正宇先生考证，这条道路肇始于东汉明帝永平十六年（73）二月汉朝派遣数位将军、四万四千骑分路北征匈奴，唐朝开通时，为区别于西汉时期的西域北道，故称“新北道”。其起始点改为冥安县（属于敦煌郡），玉门关也随之内迁至此道中。唐诗中经常提到的玉门关即此。“新北道”出玉门关西北行，过莫贺延碛沙漠北缘到伊吾（今新疆哈密），再经庭州（吉木萨尔）、轮台县，到弓月城（今新疆霍城一带），渡伊犁河至碎叶城；其次，由龟兹经姑墨、温宿、勃达岭（今别迭里山口）、热海（今伊塞克湖），到达碎叶和怛罗斯；第三路出庭外（今吉木萨尔北）、经过青海军（今沙湾束）、黑水守捉（今乌苏）、弓月城（今霍城），到达碎叶和怛逻斯，这两路在怛逻斯会合之后再向西行，可以达西海，向南则可以达石国（塔什干）和康国（撤马尔罕），直通波斯。另外，古代敦煌和吐鲁番之间还存在过一条最近的道路——“大海道”，开通于汉代，唐代以后逐渐废弃。
实际上，前面所述丝绸之路的各条路线在保持基本走向与框架的前提下，纵横交错，变化不断。自从张骞通西域后，中国通向西方的道路就在同中亚、印度及欧洲和阿拉伯世界的经济文化交流及政治军事活动中不断延伸、发展，并且产生了一些特定历史时期的固定名称，它们是以后形成“丝绸之路”的基础。公元前后，《史记》《汉书》及南北朝史籍最早出现有关丝绸之路的记载是“西域南道”“西域中道”“新北道”及“河西道”等。隋唐时期，又产生许多较详细记载亚欧贸易路的交通路线和名称的著作，如裴矩《西域图记·六十三卷》、韦节《西番记》、王玄策《中天竺》、程士章《西域道里记》、韦弘机《西征记》、玄奘《大唐西域记》以及作者姓名不详的《隋西域志》《西域道里记》《诸番国记》等，这些著作记载了夏州塞外通大同云中道、中受降城通回鹘道、安西通西域道、安南通天竺道等，其中某些地区的路段甚至还有更细致的命名，如京畿道、关内道、秦直道、云中路、阴山道、圣人道、参天可汗道、关陇道、秦州路、大阪道、乌兰路、河西道、大碛道（大海道）、弓月道、羌中道、吐谷浑道或青海路（河南道）、永昌路、大秦道等。这些古代历史文献和有关资料虽然记载了很多关于中国与西方经济、贸易等方面的交往与联络，但对其具体路线并没有概括为一个专有名称。直到德国著名地理学家费迪南·冯·李希霍芬于1868-1872年间7次到中国西部地区进行考察后，在1877年出版的著作《中国》中指出：“前127年至114年间，中国与河间地区（今中亚阿姆河与锡尔河之间）以及中国与印度之间，以丝绸贸易为媒介的这条西域交通路线”叫做“丝绸之路”。后来，德国历史学家赫尔曼等西方学者进一步阐述和使用“丝绸之路”的名称，在1910年出版的《中国和叙利亚之间的古代丝绸之路》一书中，根据新发现的文物考古资料，进一步把丝绸之路延伸到地中海西岸和小亚细亚，确定了丝绸之路的基本内涵，即它是中国古代经由中亚通往南亚、西亚以及欧洲、北非的陆上贸易交往的通道，因为大量中国丝和丝织品经由此路西传，故称为“丝绸之路”，简称“丝路”。多少年来，有不少研究者想给这条道路起另外一个名字，如“玉石之路”“宝石之路”“佛教之路”“陶瓷之路”等等，但是，都只能反映丝绸之路的某个局部特征。因此，“丝绸之路”就成了从中国古都长安（今西安）始发，横贯亚洲腹地，直达地中海沿岸，进而连接欧洲和非洲陆路通道的总称。中国古典文献资料对不同历史时期中国通向西方的道路的丰富记载，以及“丝绸之路”名称的最终确定，雄辩地表明，这些穿越雪山冰河与绿洲沙漠的复杂商路，把中国与欧亚大陆纳入到一个特殊的历史人文区域。所以，丝绸之路不仅是生机勃勃的贸易之路，也是一个丰富多彩的文化系统。
在丝绸之路发展历史上占有重要地位的丝绸之路河南道之形成、变迁及所处地理位置，就充分印证了这一点。丝绸之路河南道开创于南北朝时期，是由西域、漠北、凉州（武威）出发，经吐谷浑河南国往古代益州（成都）、建康（南京）去的国际通道，主要路线是：由若羌、敦煌或凉州（武威）出发，经过柴达木盆地、青海湖至黄河以南的吐谷浑地区，抵达长江上游的松潘地区，沿岷江而下到成都。这条路线在甘肃省境内有三段：第一段是阴平南支道，由松潘出发，沿东岷江而上，经南坪至文县；第二段是阴平中支道西段，由文县出发，经峰迭、华严诸古城到迭部；第三段是河南中支道，由迭部出发，经碌曲、夏河、临夏到西宁。
南北朝时期，中国南北方处于对立状态，北方的东部与西部时分时合，丝绸之路河南道被正式开辟出来并成为主要干道。但是，这条道路并非突然出现。早在新石器时代晚期，居住于青海湟水流域的戎羌民族与甘南居民进行着民间往来贸易，甘南至青海商业通道的雏形初步形成，一直延续到4世纪初的前凉时期。西晋以后，群雄割据，张轨为保全河西，在武威建立前凉政权（301-376），统治河西走廊、新疆东部和青海大部分地区。基于政治、军事、商业的需要，前凉经过40多年经营，使丝绸之路河南道初具规模。前凉之后，鲜卑族慕容氏的一支——吐谷浑人于4世纪初占据黄河以南大部分地区，南北朝时期被封为河南王，建有“河南国”，所以，这条道被称作“吐谷浑道”或“河南道”，今天人们也叫做“青海道”。据史料记载，东晋、南朝、前凉、吐谷浑、柔然、丁零、突厥、铁勒以及西域、中亚、西亚许多古代国家的旅行者都曾行经此道。
丝绸之路河南道甘南段由东南向西北，沿岷江和白龙江河谷西行，经大夏河或黄河干道河谷，斜穿甘南全境，连通四川、青海，也是连接沙漠丝绸之路和南方丝绸之路的关键通道，对西北、西南和藏区政治、经济、文化交流起过重要作用。尤其值得一提的是，它与唐蕃古道在甘肃境内交汇。唐蕃古道早在汉朝时就已基本形成，它从陕西西安市出发，过咸阳，沿丝绸之路东段西行，越陇山，经甘肃天水、陇西、临洮至临夏，在炳灵寺或大河家渡黄河，进入青海民和官亭，经乐都、西宁、湟源等地，最后到达拉萨。这条道路全长3000多公里，横贯中国西部，跨越青藏高原，连通我国西南的友好邻邦。丝绸之路河南道与唐蕃古道在甘肃南部交汇，把中国中原、江南、西南与沿途西部各民族紧紧联系在一起，进而贯通中国与中亚、欧洲及印度、尼泊尔等南亚诸国的联系。北宋，西夏切断河西走廊。唃厮啰（吐蕃语，义为“佛子”，北宋时建立唃厮啰政权）“联宋抗夏”，在甘肃、青海开辟了南丝绸之路，并保证丝绸之路南线畅通无阻，该线是宋代通往西域的唯一通道。
历史事实说明，丝绸之路在2000多年发展中，冲破自然、战争及其他重重阻挠，不断开拓新的途径，在东西世界之间进行多元化交流。它像一棵充满生机与活力、横向生长的繁茂大树，把枝叶及绿荫撒满欧亚大陆，并向各个角落延伸。
物华天宝，人杰地灵，丝绸之路的交流、繁荣铸就了天水、兰州、武威、张掖、酒泉、敦煌等历史文化名城的品位和魅力，其中最具代表性的当属敦煌。唐朝有长安第一，敦煌第二，扬州第三之说。敦煌处在东西方交通的咽喉地带，博大，繁盛，文化灿烂，自汉唐以来一直是丝绸之路上的咽喉所在、中西交通要塞，为华戎所交一大都会，地理位置的优越使它能够从容地将各种文化吸收，加以融合，形成独特的文化艺术风格。闻名中外的莫高窟是中国第一大石窟，始建于公元366年，至今仍保存着十六国至元朝的洞窟492个，壁画45000平方米，彩塑3000余身，是世界上规模最大，保存最完整的佛教艺术宝库。它集建筑、雕塑、壁画三位一体，汇集了东西方各民族的古代文化。特别是敦煌飞天，更是这种艺术嫁接的典型代表。飞天的形象自印度传来，迅速与中国道教中的“羽人”造型相互影响融合，形成西域式飞天与中国式飞天，反映了古代艺术家丰富的想象力和高超的技艺。这也是甘肃多民族文化成功融合的象征。1900年莫高窟发现了藏经洞，里面封藏着西凉至宋代时期45000余件遗书文献和艺术品，其中不仅有汉文书，还有许多其他民族的文书，如梵文（古印度文）、吐蕃文（古藏文）、回鹘文（古维吾尔文）、于阗文、粟特文、龟兹文、希伯来文、突厥文、摩尼文、吐火罗文等，充分说明希腊文化、埃及文化、印度文化和中国文化曾在敦煌交汇，并被光辉灿烂地表现出来。其数量之多、学术价值之高，震动世界，西方探险家、考古学家接踵而至，先后骗买、掠夺大批文书和珍品，现在分别藏在英、法、日、俄、美等图书馆和博物馆里。这是中国文化史上的空前浩劫。同时，敦煌文化以这种富有悲剧性的形式走向了世界，形成了后来的“敦煌学”。甘肃因为特殊的地理位置，见证了丝绸之路兴衰变化的历史，每一次膨胀与每一次萎缩都给甘肃经济文化带来了巨大影响，并且经过岁月的打磨逐渐沉淀下来，历史上那些闪光的灿烂文化至今仍然存活在当地人们的民俗、风情、方言、建筑、艺术、商业等方方面面。