在中国共产党的领导和推动下，五卅运动的狂飙迅速席卷全国，各地各阶层群众积极起来参加反帝爱国运动。北京、广州、天津、山东、汉口等几十个大中城市和唐山、焦作、水口山等矿区，都举行成千上万人的集会、游行和罢工、罢课、罢市。全国各地约有1700万人直接参加运动，到处响起“打倒帝国主义”、“废除不平等条约”、“撤退外国驻华的海陆空军”、“为死难同胞报仇”的怒吼声。许多民族工商业者，一面捐款援助罢工工人、一面积极宣传“抵制外货”、“提倡国货”。原来畅销的英货、日货被称为“仇货”，为广大人民群众所抵制。实行关税自主、取消领事裁判权，成为人民群众的一致要求。近100个国家和地区的华侨举行集会和发起募捐，给五卅运动以有力的支援。各国无产阶级和进步人士也表示同情和声援，使这一运动成为具有广泛国际影响的反帝国主义斗争。
五卅运动对中华民族的觉醒和国民革命运动的发展，起了巨大的推动作用。瞿秋白这样写道：“五卅后民众运动的发展，一直波及于穷乡僻壤，山西太原等处都有工会的成立，江浙则甚至于小村镇如双林、义乌等处，都起来响应。上海的街头巷口，普通的小商人，十三四岁的儿童，争着写贴‘打倒帝国主义，废除不平等条约的标语，争着唱五卅流血的时调山歌。这岂不是革命运动深入普遍的群众之明证！”
受到极大震动的各国帝国主义者采取威胁和利诱的双重手法来对付处于反帝斗争高潮中的中国人民。他们一方面表示可以商量解决“工部局增设华董”、“交回会审公廨”、“关税自主”、“废除领事裁判权”等问题一方面又以停止借款、汇兑和工业用电，甚至扬言要大规模出兵来威胁。他们还指使军阀政府实行武力镇压，并制造反对“赤化”、要求对外和平解决的舆论，企图分裂和破坏中国人民的反帝联合战线。
军阀们在运动中很快就显出帝国主义者帮凶的嘴脸。奉系军阀在上海、南京、天津、青岛、济南、奉天等地，逮捕和杀害工人、学生领袖，殴打群众，封闭工会、学生会等群众团体。日本驻上海总领事矢田七太郎向奉系军阀、淞沪戒严司令邢士廉提供共产党“活动”的情报，要求他尽快镇压。6月22日，邢士廉下令宣布上海“戒严”，禁止民众集会、结社和游行示威。7月13日，戒严司令部封闭了三个主要工会，并会同租界当局查封和袭击了120个工会组织和工人俱乐部。9月18日，更悍然封闭上海总工会，通缉上海总工会委员长李立三。10月16日，直系军阀孙传芳代替奉系军阀进占上海（租界除外），继续进行镇压活动。上海的买办阶级组织暗杀团狙击工人领袖，收买工贼破坏工会活动，充分表现了买办阶级与人民为敌的反动性。
民族资产阶级由于受到帝国主义的压迫，初期对五卅运动抱同情和支持的态度。上海总罢市的实现。工商学联合委员会的成立、使这次运动发展成为有广泛的社会阶层参加的反帝爱国联合行动。但民族资产阶级又是软弱和动摇的。他们面对帝国主义者与军阀、买办的反革命联合力量，害怕斗争过分伤害帝国主义势力会带来严重后果，力求把群众运动限制在对自己有利的范围。运动一开始，代表民族资产阶级上层的上海总商会就拒绝参加工商学联合会，以第三者的“调停地位”自居，并修改工商学联合会提出的17条交涉条件，删去最重要的内容，使之成为13条。当13条也被帝国主义者拒绝后，他们终于妥协以至屈服，于6月26日无条件结束总罢市。上海总商会原来许诺开市后在经济上继续援助罢工工人，后来不但毁弃诺言、而且扣压各地支援罢工的捐款，使罢工工人生活陷于绝境，以逼迫他们复工。
但斗争仍继续发展着。在群众大革命的高潮中，青年学生充满爱国激情，勇敢地进行宣传组织工作和抵制英货、日货的活动，发挥了重要的先锋和桥梁作用。小工商业者也纷纷参加罢市、抗议等活动。工业无产阶级成为群众斗争的领导力量。上海总工会是上海工商学联合委员会的核心，在它的领导下，工人坚持罢工斗争3个多月。可是，在资产阶级同帝国主义者妥协以后，上海的工人斗争已处于孤立状态。各厂的工人不得不在争得资本家接受部分经济要求后，在3月下旬至9月下旬陆续复工。运动遭受暂时的挫折。
尽管如此，五卅反帝爱国斗争以磅礴的气势掀起了中国新民主主义革命时期第一次大革命的高潮。它冲破了原来长期笼罩全国的那种沉闷的政治空气，大大促进了群众的觉醒，显示了各阶层人民在无产阶级领导下联合斗争的巨大威力，给了帝国主义和军阀势力一次前所未有的大打击。五卅运动对中国共产党的发展也起了重大的作用。这年年初党的四大时，共有党员994人，同年10月增加到3000人，年底更达到1万人，比五卅前增加了10倍。上海在五卅前共有支部15个，党员220人；同年lO月1日的统计，已有支部68个。党员963人。随着运动的推向全国，党组织派了许多党员到内地和边远地区去活动，不少原来没有党组织的地方建立了党的组织，如云南、广西、安徽的安庆和芜湖、福建的福州和厦门等。党在斗争中受到很好的锻炼，提高了对革命的认识，扩大了在群众中的政治影响。
省港大罢工
这一时期在广州和省港发生的省港大罢工，是五卅运动的重要组成部分。由于在广东已存在广州革命政府和比较巩固的革命根据地，省港大罢工比其他地区的运动有着更加有利的条件，声势更大，坚持的时间也更长，成为整个大革命高潮时期的一个十分引人注目的重要斗争。
当五卅惨案的消息传到广州后，广州各界群众在6月3日举行大规模的示威游行表示声援。在中国共产党广东区委的领导和全国总工会的公开指挥下，6月19日香港的海员、电车、印务等工会首先宣布罢工，其他工会随即起来响应，并且成立全港工团联合会作为统一领导罢工的指挥机构。15天内，参加罢工的人数达25万人。这次罢工一开始就声明支持上海工商学联合会的17条要求，并向港英当局提出要求政治自由、法律平等、劳动立法等6项条件，因而具有鲜明的争取民族独立的政治斗争性质。罢工工人不顾英帝国主义者的阻挠和威胁，先后有20万人返回广东各地。6月23日，香港罢工工人和广州市的工人、农民、学生、青年军人及其他群众10万人，在广州举行上海惨案追悼大会，会后群众游行示威。当密集的游行队伍路过沙基时，突然遭到沙面租界英国军警的排枪射击，停泊在白鹅潭的英、法军舰也开炮轰击。由于事起仓淬，路狭人稠，以致死伤惨重。据不完全统计，这次事件中有50多人被打死，170多人受重伤，轻伤无数。这便是沙基修案。
沙基惨案的发生更加激起了广东、香港人民的义愤。广州革命政府立即照会英、法等国，提出抗议。为了加强对斗争的领导，中国共产党发动香港、沙面罢工工人选出代表在广州举行省港罢工工人代表大会。大会选举苏兆征、邓中夏、李森等13人组成省港罢工委员会，由苏兆征担任委员长，下设武装、纠察、审判、法制等各种办事机构，从香港回到广州的罢工工人登记后领得凭证，分往工人宿舍居住，并在工人饭堂吃饭。罢工委员会负责处理有关罢工工人的一切事宜，并且组织封锁香港、审判工贼等重要政治行动，实际上担负起一部分政权组织的任务。
省港罢工委员会尽力团结可能团结的力量，共同反对英帝国主义及其走狗。它以共产党领导的工会为核心，联合香港，广州的各种工会，并组成2000多人的工人武装纠察队，团结广东沿海的广大农民群众，对香港进行封锁。省港之间的交通完全断绝。香港被封锁后，肉食蔬菜无从取得，出口商品锐减，街上垃圾堆积如山，陷入空前未有的困境。罢工委员会又规定“凡不是英国货、英国船及经过香港者，准其直来广州”，用以拆散各帝国主义国家共同反对省港大罢工的联合战线。从此，除英国外的各国商船直接来广州的日益增多。广东的国民党领导人和工商业者对罢工工人更表示同情，广州政府财政部自始至终每月资助罢工委员会经费1万元，并在物质上给予罢工工人以不少帮助。
由于实行的政策正确，有广州革命政府的支持，省港大罢工坚持达16个月之久。组织严密、战斗性很强的10多万罢工工人集中在广州，成为革命政府的有力支柱，为统一广东根据地和维护社会秩序，准备北伐战争作了突出的贡献。