袁世凯复辟帝制，遭到全国舆论的讨伐。起初，曹锟听从袁世凯的命令到处镇压起义军队，到了后来，全国舆论都倒向袁世凯的对立面，这让曹锟无所适从。他只好去找吴佩孚寻求建议。吴佩孚为他分析了当前的局势，得出的结论是袁世凯复辟一定会失败。于是，他建议曹锟表面听从袁世凯的指挥，敷衍作战，暗地里与南方反袁势力联系，表明自己的反袁立场，这样一来，不管最后胜利的是谁，曹锟都能落得个好名声。曹锟一听，果然有道理，便按照吴佩孚的建议去做。通过一系列事件，吴佩孚渐渐成了曹锟的左膀右臂和智囊团，曹锟越来越离不开他了。
支持五四运动，声望剧增
得到曹锟的赏识，是吴佩孚一生中最重要的转折点。因为脾气相投，吴佩孚和曹锟表面上是上下级关系，实际上则成了关系非常融洽的兄弟。有一次，吴佩孚在湖南打了胜仗，得到湖南一个都督的赏识，这个都督就请曹锟吃饭，借机会打听吴佩孚，想要把吴佩孚调到自己手下。曹锟自然不肯。回到营地，他立即宣布提拔吴佩孚，当时，吴还是一个默默无闻的统带，突然受到曹锟这样的重视，让他既感动又惶恐。他当即向曹锟表示，自己愿意誓死效忠曹大帅。
袁世凯死后，段祺瑞和黎元洪之间发生府院之争，直接引发张勋复辟的闹剧。张勋军队攻入北京城，逼走了黎元洪，黎元洪走之前，通电任冯国璋为代理大总统。段祺瑞心胸是非常狭窄的，他不能容忍黎元洪把大总统位子让给了冯国璋，又转而向冯国璋发难。张勋复辟后，南方几个省先后宣布独立，段祺瑞主张武力统一南北，就联合几名军阀，逼着冯国璋同意讨伐西南。无奈之下，冯国璋只好任命曹锟为南征第一路军司令，段祺瑞则以参战督办的身份负责对南征战事宜。
曹锟当了司令，本来很高兴，他把这件事告诉吴佩孚，本来想得到他的祝贺，没想到吴佩孚给他泼了一盆冷水：“冯国璋这个糊涂虫，他把参战督战的职缺给了段祺瑞，实际上是把调度全国军队的权利给了他！这次南下风险太大了！段祺瑞这个老狐狸，一定会趁机收编咱们的部队！”曹锟一听，不知如何是好。吴佩孚说：“冯总统上台后极力主和，老哥可向总统建议，先以武力震慑南方军队，再找机会和谈，断了段祺瑞的念想。”曹锟觉得，先战后和不失为一个好办法，就任命吴佩孚为第三师师长，先到汉口驻扎，再听候命令进攻湖南。
身为军人的吴佩孚已经脱胎换骨，再也不是年轻时候那个面色白皙的文弱书生了。他“个子长而且瘦”，两眼炯炯有神，威风凛凛，带兵打仗的时候总是骑着战马冲在队伍最前列。吴佩孚的身先士卒，极大地鼓舞了士气，一时间，吴佩孚的“不怕死”在军队中传为佳话，吴佩孚的声望也越来越高。
根据作战计划，北洋军兵分两路，一路由曹锟指挥，从湖北进攻湖南岳阳；一路由张怀芝、张敬尧指挥，从江西进攻湖南醴陵、平江，两路军队同时进军，对湘、粤、桂三省联军形成夹击之势。
战役开始后，张怀芝的部队因为军纪涣散，士兵无心作战，还有不少临阵脱逃，所以行军速度非常缓慢。曹锟这边，吴佩孚带领第三师、三个混成旅进攻岳阳。吴佩孚善于鼓舞士气，常常亲自督战，遇到临阵脱逃的士兵就立地处死，经过一番治理后，吴佩孚的军队一路杀气腾腾，节节胜利。驻守在岳阳的军队统领是谭浩明，他见吴佩孚兵力强大，还没等吴军进入岳阳就弃城逃跑了，吴佩孚来到岳阳时，岳阳已经成了一座空城。吴佩孚是读过书的人，担心谭浩明使的是空城计，当晚没敢入城。第二天，他派探子进城打探，确认谭浩明部队确实已经撤离，才带领军队进了岳阳。
攻下了岳阳，接下来就要向长沙进军了。吴佩孚熟读兵书，善于使诈，在岳阳城里，他命人大肆宣扬自己一举攻破岳阳的事迹，把谭浩明的部队描绘得不堪一击。驻守在长沙的三省联军见谭浩明的军队被打得落花流水，不敢再贪恋长沙城，纷纷弃城逃跑。就这样，攻破岳阳后的第八天，吴佩孚又一次不费一兵一卒攻占了长沙城。
吴佩孚在湖南的节节胜利，瞬间传遍大江南北，他能征善战，用兵如神，成了曹锟眼里的得力干将。经过湖南一战，曹锟以为吴佩孚怎么也能当上个湖南都督，没想到，段祺瑞却把自己湖南都督的位子给了没有任何战绩的张敬尧，吴佩孚还没表态，曹锟先不服气了。此后，为了提高吴佩孚的名气，曹锟逢人就说“子玉是我最大的本钱”，没想到，凭着曹锟的这句话，吴佩孚的名气竟然渐渐盖过了张敬尧，成了国内响当当的善战将领。
冯国璋下台后，徐世昌被推上大总统之位。1919年初，第一次世界大战结束，巴黎和会在法国召开。作为战胜国，中国在巴黎和会上提出了废除“二十一条”、外国军队从中国撤出等合理要求，而其他战胜国却无视中国的要求，拟定了有损中国权益的《凡尔赛和约》，引起中国全国上下极大的不满。徐世昌政府经过反复斟酌，认为在和约上签字能使中国的损失最小化，遂决定同意签字。这个消息一经传出，立即遭到多方面的抵制，反应最激烈的是当时北京的一些大学生。
5月1日，爱国大学生们召开紧急会议，决定在5月4日这天上街游行。5月4日这天，几大高校的学生云集天安门，高举“废除二十一条”、“拒绝在和约上签字”、“收回山东权利”等口号，要求惩治在和约上签字的曹汝霖、陆宗舆、章宗祥等人。受到爱国学生感染，吴佩孚也对北洋政府的懦弱妥协深感不满。他多次通电反对在巴黎和约上签字，他对徐世昌说：“青岛得失，为吾国存亡关头。如果签字，直不啻作茧自缚，饮鸩自杀也。”随后他又表示，维护国家权益是军人的天职，与其懦弱妥协，在和约上签字，成为各国的笑柄，不如“背城借一”，和列强较量高下，挽回山东等地的损失。他说，“如国家急难有用，愿率部作政府后盾，备效前驱”。
后来，愤怒的学生冲进曹汝霖家中，痛打章宗祥，放火烧了曹家宅院，制造了“火烧赵家楼”事件，主张签字的“卖国贼”们吓得不敢作声，吴佩孚则在一旁称快，还表扬学生的爱国行为，称他们的运动是“其心可悯，其志可嘉，其情更有可原”。因为支持五四运动、反对在和约上签字，并倡议武力对抗列强，吴佩孚一下子声望剧增，被赞许为爱国军人，而另一边，主张签字的段祺瑞则遭到唾骂，名声扫地。
曹吴合力称霸中原
五四运动前后，正是段祺瑞极力推行武力统一的时候。吴佩孚的军队在湖南接连胜利，让段祺瑞看到了武力统一全国的希望。于是，他抓紧笼络曹锟和吴佩孚，希望他们能够继续随他向南征战。1918年4月，段祺瑞授予曹锟、吴佩孚等人荣誉勋章以表嘉奖，还赏给吴佩孚三十万军饷，他本来以为，这样就能让这两员大将继续南下征战，不料冯国璋却在这时给曹锟发来电报，警示曹锟“久戎于外，直隶根本之地，未免空虚，倘有疏虞，便无退步”，让曹锟马上带兵回程。于是，戏剧性的一幕出现了：段祺瑞这边笑脸相迎，给曹、吴二人奖励，曹锟吴佩孚这边，却双双称病告假，要求停战休息。这下段祺瑞可不干了，因为这样一来，统一全国的进程肯定会受阻。于是，段祺瑞决定从南京出发，亲自到湖南督战。
吴佩孚打心底不服段祺瑞，他要向段祺瑞证明，自己不愿意打仗，绝不是因为能力不行。他派人打听到段祺瑞的行程，得知4月20日段祺瑞从南京出发，吴佩孚当晚就向衡山进军，第二天就把衡山拿下了；4月22日，段祺瑞电报称已经到达汉口，吴佩孚马上攻下了衡阳。段祺瑞收到吴佩孚攻下衡阳的消息，大喜过望，刚准备对其进行嘉奖，吴佩孚自己先“得瑟”起来。他还写了一首诗，表示自己靠“余威”就能震慑住各地军阀：
元首余威加海内，偏师直捣下衡阳。
寄汝征南诸将士，此行关系国存亡。
经过这件事，段祺瑞对吴佩孚更加欣赏了，他还多次“越级”与吴佩孚通电，表示提拔之意。然而，吴佩孚似乎对这些并不感冒。段祺瑞没办法，只能破格把吴佩孚的上司曹锟提升为四省经略使，“顺便”提拔吴佩孚。段祺瑞以为，通过这一系列的举动就能成功拉拢吴佩孚，却没想到吴佩孚始终站在曹锟这边。吴佩孚给曹锟分析道：“段祺瑞在南方势力越来越大，这次又提拔你为四省经略，很明显是要把曹锟收为自己的部下，这样一来，他就可以顺理成章地收编直系的部队了。”现在，北洋政府实际控制在段祺瑞的皖系手里，为了摆脱段祺瑞的控制，两人商议决定，是时候主张和平统一，对抗段祺瑞了。
8月初，吴佩孚突然公开致电江西督军李纯，对北洋政府的现状大发牢骚。吴佩孚在电报中指责北京政府听信小人之言，坚持对南方施以武力，甚至视西南为帝国，他们得陇望蜀的行为实在和分裂国家无异。他痛斥徐树铮的“安福国会”是伪造民意的机构，他说，“政府以金钱大施运动，排斥异己，援引同类，被选议员半皆恶劣”。同时，他还含沙射影地斥责某些“宵小奸谋”坚持武力统一，实在是意图亡国。在通电的最后，吴佩孚还特别声明，以上这些观点是全体官兵的心声。
这次通电，打得段祺瑞措手不及。段祺瑞明知道吴佩孚暗指自己，却又不好直接发作。没想到，没过几天，吴佩孚又致电冯国璋，请他马上发布停战的命令，南北合力一致对外。他声明自己做这一切并不是为了争名夺利，并且声明“今生今世不做督军，不住租界，不结交外国人，不举外债”，还倡导“文官不贪污卖国，武官不争地盘”。第二天，全国各家报纸都登出了这篇通电的原文，全国上下几乎一边倒地支持吴佩孚的正义爱国精神。
吴佩孚的论述丝丝入扣，有理有据，段祺瑞无从反驳，只能以“军人应尽服从天职”、“师长职位卑小，不应对时局发议论”等为理由进行反驳，显得苍白无力。对于段祺瑞的指责，吴佩孚理直气壮地还击。他表示自己直接服从于曹锟，间接服从于总统冯国璋，无论冯国璋还是曹锟，都极力主和。自己之所以反对战争，正是服从了他们的意愿。对于段祺瑞所说的职位低微，他则说，西南征战节节胜利全靠自己，自己虽然职位不高，但实际上掌握着西南的兵权，怎么没有资格对国事发表议论呢？
对于吴佩孚的言论，段祺瑞无可奈何。后来，徐世昌在安福国会的操纵下当上了大总统，吴佩孚坚决反对，甚至对徐世昌说，如果他就职大总统，将是国家分裂的开始。吴佩孚不顾反对势力的辱骂，继续对段祺瑞进行口诛笔伐，得到了南方各省的支持，在舆论上占了上风。
1919年冯国璋病逝后，直系的控制权掌握在曹锟和吴佩孚的手里。为了扳倒段祺瑞的皖系政府，这年年底，曹锟组织七个省份，成立了反对段祺瑞的军事同盟。第二年，吴佩孚以军费不足、官兵疲劳为理由，向北京请示撤离湖南，段祺瑞知道其用意是想带兵北归，好威胁自己的政权，便横加阻止，甚至以政府和陆军总部的名义禁止吴佩孚和曹锟擅自行动。
段祺瑞并没能阻止曹、吴，他们联合奉系军阀张作霖，硬是回到了北京，赶走了徐世昌，逼得段祺瑞辞职。这样一来，北洋政府就落在直系和奉系的手里。在组阁问题上，张作霖和曹锟发产生了分歧，最后，他们决定采用折中的方法，让前任内阁总理靳云鹏继续任职。靳云鹏其实是个倒霉鬼，直、奉两边都不讨好，曹锟、吴佩孚对他迟迟不给直系发军饷很是不满，认为他有意偏向奉系；奉系这边，张作霖一心想推举梁士诒担任内阁总理，所以他一到北京，就到处骂靳云鹏软弱无能。靳云鹏见自己里外不是人，一气之下带着内阁集体辞职。