李斯上《谏逐客令》后，深得秦始皇重用。秦统一六国后，李斯任丞相。三十七年（前210年）始皇巡游，李斯及秦始皇小儿子胡亥随行。返至平原津得病，行至沙丘，秦始皇病死。赵高与胡亥密谋皇位，李斯在利益的驱使下奉迎赵高。后胡亥即位，李斯终为赵高所害。
秦始皇临终时，病非常严重，命令赵高写好诏书给公子扶苏说：“把军队交给蒙恬，赶快到咸阳参加葬礼，然后安葬。”书信都已封好，但还没交给使者，秦始皇就去世了。书信和印玺都在赵高手里，只有小儿子胡亥、丞相李斯和赵高以及五六个亲信宦官知道秦始皇去世，其余群臣都不知道。李斯认为皇帝在外面去世，又没正式确立太子，所以保守秘密，把秦始皇的尸体安放在一辆既能保温又能通风凉爽的车子中，百官奏事及进献饮食还像往常一样，宦官就假托皇帝从车中批准百官上奏的事。
赵高因此扣留了始皇赐给扶苏的诏书，而对公子胡亥说：“皇帝去世了，没有诏书封诸子为王而只赐给长子扶苏一封诏书。长子到后，就登位作皇帝，而你却连尺寸的封地也没有，这怎么办呢？”胡亥说：“本来就是这样。我听说过，圣明的君主最了解臣子，圣明的父亲最了解儿子。父亲临终既未下命令分封诸子，那还有什么可说的呢？”赵高说：“并非如此。当今天下的大权，无论谁的生死存亡，都在你、我和李斯手里掌握着啊！希望你好好考虑考虑。更何况驾驭群臣和向人称臣，统治别人和被人统治，难道可以同日而语吗！”胡亥说：“废除兄长而立弟弟，这是不义；不服从父亲的诏命而惧怕死亡，这是不孝；自己才能浅薄，依靠别人的帮助而勉强登基，这是无能：这三件事都是大逆不道的，天下人也不服从，我自身遭受祸殃，国家还会灭亡。”赵高说：“我听说过商汤、周武杀死他们的君主，天下人都称赞他们行为符合道义，不能算是不忠。卫君杀死他的父亲，而卫国人民称颂他的功德，孔子记载了这件事，不能算是不孝。更何况办大事不能拘于小节，行大德也用不着再三谦让，乡间的习俗各有所宜，百官的工作方式也各不一样。所以顾忌小事而忘了大事，日后必生祸害；关键时刻犹豫不决，将来一定要后悔。果断而大胆地去做，连鬼神都要回避，将来一定会成功。希望你按我说的去做。”胡亥长叹一声说道：“现在皇帝去世还未发丧，丧礼也未结束，怎么好用这件事来求丞相呢？”赵高说：“时光啊时光，短暂得来不及谋划！我就像携带干粮赶着快马赶路一样，唯恐耽误了时机！”
胡亥同意了赵高的话以后，赵高说：“不和丞相商议，恐怕事情还不能成功，我希望能替你与丞相商议。”赵高对丞相李斯说道：“始皇去世，赐给长子扶苏诏书，命他到咸阳参加丧礼，并立为继承人。诏书未送，皇帝去世，还没人知道此事。皇帝赐给长子的诏书和符玺都在胡亥手里，立谁为太子只在于你我的一句话而已。你看这事该怎么办？”李斯说：“你怎么能说出这种亡国的话呢！这不是做人臣所应当议论的事！”赵高说：“您自己估计一下，和蒙恬相比，谁有本事？谁的功劳更高？谁更谋略深远而不失误？天下百姓更拥戴谁？与长子扶苏的关系谁更好？”李斯说：“在这五个方面我都不如蒙恬，但您为什么这样苛求于我呢？”赵高说：“我本来就是一个奴仆，有幸能凭熟悉狱法文书进入秦宫，管事二十多年，还未曾见过被秦王罢免的丞相有封爵而又传给下一代的，结果都是以被杀告终。皇帝有二十多个儿子，这些都是您所知道的。长子扶苏刚毅而且勇武，信任人而又善于激励士人，即位之后一定要用蒙恬担任丞相；很显然，您最终也是不能怀揣通侯之印退职还乡了。我受皇帝之命教育胡亥，让他学法律已经有好几年了，还没见过他有什么错误。他慈悲仁爱，诚实厚道，轻视钱财，尊重士人，心里聪明但不善言辞，竭尽礼节尊重贤士，在秦始皇的儿子中，没人能赶得上他，可以立为继承人。您考虑一下再决定。”李斯说：“您还是该干什么就干什么去吧！我李斯只执行皇帝的遗诏，白己的命运听从上天的安排，有什么可考虑决定的呢？”赵高说：“看来平安却可能是危险的，危险又可能是平安的。在安危面前不早做决定，又怎么能算是圣明的人呢？”李斯说：“我李斯本是上蔡街巷里的平民百姓，承蒙皇帝提拔，让我担任丞相，封为通侯，子孙都得到尊贵的地位和优厚的待遇，所以皇帝才把国家安危存亡的重任交给了我，我又怎么能辜负了他的重托呢？忠臣不因怕死而苟且从事，孝子不因过分操劳而损害健康，做臣子的各守各的职分而已。请您不要再说了，不要让我李斯也跟着犯罪。”赵高说：“我听说圣人并不循规蹈矩，而是适应变化，顺从潮流，看到苗头就能预知根本，看到动向就能预知归宿。而事物本来就是如此，哪里有什么一成不变的道理呢！如今天下的权力和命运都掌握在胡亥手里，我赵高能猜出他的心志。更何况从外部来制服内部就是逆乱，从下面来制服上面就是反叛。所以秋霜一降花草随之凋落，冰消雪化就万物更生，这是自然界必然的结果。您怎么连这些都没看到呢？”李斯说：“我听说晋代换太子，三代不安宁；齐桓公兄弟争夺王位，哥哥被杀死；商纣杀死亲戚，又不听从臣下劝谏，都城夷为废墟，随着危及社稷；这三件事都违背天意，所以才落得宗庙没人祭祀。我李斯还是人啊，怎么能参与这些阴谋呢！”赵高说：“上下齐心协力，事业可以长久；内外配合如一，就不会有什么差错。您听从我的计策，就会长保封侯，并永世相传，一定有仙人王子乔、赤松子那样的长寿，孔子、墨子那样的智慧。现在放弃这个机会而不听从我的意见，一定会祸及子孙，足以令人心寒。善于为人处世，相机而动的人是能够转祸为福的，您想怎么办呢？”李斯仰天长叹，挥泪叹息道：“唉呀！偏偏遭逢乱世，既然已经不能以死尽忠了，将向何处寄托我的命运呢！”于是李斯就依从了赵高。赵高便回报胡亥说：“我是奉太子您的命令去通知丞相李斯的，他怎么敢不服从命令呢！”
于是他们就一同商议，伪造了秦始皇给丞相李斯的诏书，立胡亥为太子。又伪造了一份赐给长子扶苏的诏书说：“我巡视天下，祈祷祭祀各地名山的神灵以求长寿。现在扶苏和将军蒙恬带领几十万军队驻守边疆，已经十几年了，不能向前进军，而士兵伤亡很多，没有立下半点功劳，反而多次上书直言诽谤我的所做所为，因不能解职回京当太子，日夜怨恨不满。扶苏作为人子而不孝顺，赐剑自杀！将军蒙恬和扶苏一同在外，不纠正他的错误，也应知道他的谋划。作为人臣而不尽忠，一同赐命自杀，把军队交给副将王离。”用皇帝的玉玺把诏书封好，让胡亥的门客捧着诏书到上郡交给扶苏。
二世继位后，只听信赵高的话。李斯的地位岌岌可危。这时妨碍赵高的人就只剩下李斯了，便加紧了陷害李斯的过程。后来陈胜吴广等起义，天下云集响应，二世责问李斯，李斯非常害怕，为了讨好二世，竟然又上了“督责之术”，轻罪严罚，弄得百姓民不聊生。但李斯仍被赵高诬蔑为谋反之罪，被诛灭三族。
太史公说：李斯知道儒家《六经》的要旨，却不致力于政治清明，用以弥补皇帝的过失，而是凭仗他显贵的地位随意附合，推行酷刑峻法，听信赵高的邪说，废掉嫡子扶苏而立庶子胡亥。等到各地已经群起反叛，李斯这才想直言劝谏，这不是太愚蠢了吗！
李斯迎合赵高，并不是怕赵高，而是私心在作怪。诚如赵高所说，扶苏继了位，会任用蒙恬作丞相，自己的地位不保。李斯被击中了要害，遂和他狼狈为奸，共同伪造了假诏书，把扶苏害死，令胡亥登上了帝位。赵高阴谋得逞，对李斯的陷害便加剧了。屈从了赵高，李斯就一步步陷入了赵高的圈套，悔之晚矣，终为这个小人所害。可见人若为名利而失去立场，一味阿谀奉承，而走上歪路，定然不得善终啊！