公元前1年6月26日，哀帝在未央宫逝世。太皇太后得到哀帝驾崩的消息，当天就亲临未央宫，收取皇帝的玉玺、缓带，派使者骑马速召新都侯王莽，并下诏给尚书：所有征集军队的符节、百官奏事、中黄门和期门武士等，全由王莽掌管。王莽遵照皇太后旨令，命尚书弹劾董贤，说他在哀帝病重时不亲自侍奉医药，因此禁止董贤入宫。27日，王莽派使者持太后诏书革除了董贤的官职，说：“董贤年轻，未经历过事理，当大司马不合民意。立即收回大司马印信、缓带，革官回府。”当天，董贤与妻子都自尽了。其家人惶恐万分，趁夜将他偷偷埋葬。王莽怀疑他诈死，于是主管官员奏请发掘董贤棺枢，把棺柩抬到监狱验尸，随后就将他埋葬在狱中。
春秋时代的卫懿公曾经因为爱鹤而亡国，爱鹤爱到众叛亲离的地步，堪称“玩物丧国”。汉哀帝独爱董贤，虽未到亡国的地步，却引来“千人所指，无病而终”，下场亦十分悲惨。宠于一人一事容易导致一叶障目，只见树木，不见森林，这是最大的弊端。从统治者的角度看，手下文臣武将只要有真才实干，越多越好，靠一个人很难支撑起天下。人们常说，人心齐，泰山移，这是再简单不过的道理。
苦苛税绿林赤眉起义
王莽改制后，法令烦苛，徭役繁重，加上天灾相困，民不得耕桑，阶级矛盾非常尖锐。公元17年，荆州一带发生饥荒，饥民数百人共推新市（今湖北京山）人王匡、王凤为领袖，发动起义。起义军以绿林山（今湖北大洪山）为根据地，称“绿林军”。次年，琅邪（今山东诸城）人樊崇率领一百多人在莒县（今山东莒县）起义，不久转入泰山。起义军用赤色染眉，以与敌军区别，因而称之为“赤眉军”。
公元17年，王莽设置羲和命士，督促实行管理财政的五均、六管制度。每郡有几个名额，都由富豪、臣商担任。这些官员乘坐驿车，谋求私利，往来全国，乘机与郡县官吏勾结，设立假帐，国库未能充实，而百姓更加穷苦。王莽每一项管理制度下达，总要为它设置条规禁令，违犯的人罪重的甚至处死，奸猾之徒与贪官污吏同时侵害百姓，百姓不得安宁。此外，上公及以下有奴婢的人一律交税金，每一奴婢要缴纳三千六百钱，天下愈发愁苦。新朝的法令，琐碎苛刻，百姓动辄触犯，农民没有时间耕田种桑，徭役繁重，而旱灾、蝗虫灾接连发生，诉讼和监狱中在押的囚犯长久不能结案。官吏用残暴的手段建立威严，利用王莽的禁令侵占百姓财产，富人不能保护自己的财产，穷人不能活命。于是，无论贫富都当起强盗，他们依靠高山大泽的险阻，官吏无法制服，只好蒙蔽上级，以致盗贼越来越多。
公元17年，南方荆州闹饥荒，百姓不得不到沼泽地区挖野荸荠充饥。人多野荸荠少，引起了争夺。新市有两个有名望的人，一个叫王匡，一个叫王凤，出来给农民调解，受到农民的拥护。大家就公推他们当首领。王匡、王凤就把这批饥民组织起来起义，一下子就聚集了好几百人，还有一些逃亡的犯人也来投奔他们。他们占领了绿林山作为根据地，攻占附近的乡村。不到几个月工夫，这支起义军就发展到七八千人。王莽派了两万官兵去围剿绿林军，被绿林军打得大败而逃。绿林军趁势攻下了几座县城，打开监狱，放出囚犯；把官家粮仓里的粮食，一部分分给当地穷人，剩余的搬到绿林山。投奔绿林山的穷人越来越多，起义军增加到五万多人。第二年，绿林山上不幸发生了疫病，五万人差不多死了一半。剩下的一半只好离开绿林山，后来分作三路人马，即新市兵、平林（今湖北随县东北）兵和下江（长江在湖北西部以下的部分）兵，这三路人马各自占领一块地盘，队伍又强大起来了。
当南方的绿林军在荆州一带打击官兵的时候，东方的起义军也壮大起来。琅琊海曲（今山东日照县）有个姓吕的老大娘，儿子是县里的一个公差，因为不肯依县官的命令毒打没钱付税的穷人，被县令杀害了。由此激起了公愤，有上百个穷苦农民起来替吕母的儿子报仇，杀了县令，跟着吕母逃到黄海，一有机会就上岸攻打官兵。这时候，另一个起义领袖樊崇带领几百个人占领了泰山。吕母死后，她手下的人投奔樊崇起义军。不到一年工夫，就发展到一万多人，在青州和徐州之间来往打击官府、地主。樊崇的起义军纪律严明，规定谁杀死老百姓就要被处死，谁伤害老百姓就要受罚，所以百姓很拥护他们。公元22年，王莽派太师王匡（非绿林军中的王匡）和将军廉丹率领十万大军去镇压樊崇起义军。樊崇做好准备，与官兵大战。为了避免起义兵士跟王莽的兵士混杂，樊崇命他的部下在眉毛上涂上红颜色，作为识别的记号。这样，樊崇的起义军又称“赤眉军”。两军交战，结果，官兵打了败仗，逃散了一大半。太师王匡的大腿被樊崇扎了一枪，逃了回去；将军廉丹在乱军之中被杀。赤眉军不断壮大，不久就发展到十多万人。
赤眉绿林起义推翻了新莽政权，给地主阶级以沉重的打击，使得西汉后期严重的社会危机得到暂时的缓解。但是，在新的封建统治者布下的陷阱里，这一轰轰烈烈的农民大起义最终失败了。光武帝刘秀经过十年时间，先后铲平了地主割据势力，重建了统一的东汉王朝。
马援择君
马援是东汉著名的军事家，因功累官至伏波将军，封新息侯。早年他曾经投奔隗嚣，隗嚣很器重他，事无巨细都和他商量。那时天下大乱，群雄并起，刘秀在洛阳称帝，公孙述在四川称帝。隗嚣派马援前去试探，去看看这两位皇帝到底怎么样。
公元23年，一度割据天水的军阀隗嚣回到天水，又召集部众，重整旧时功业，自称西州上将军。逃避战乱的三辅士大夫大都归附隗嚣，隗嚣热诚接待，像平民似地相互结交。他任命平陵人范逡为师友，前凉州刺史河内人郑兴为祭酒，茂陵人申屠刚、杜林为治书，马援为绥德将军。一时威名震动西方州郡，闻名于崤山以东。
马援年轻时，由于家庭贫困，辞别哥哥马况，到北地种田放牧。他常对人说：“大丈夫立志，穷困的时候应该更坚定，年老的时候应当更雄壮。”后来，他拥有数千头牲畜，数万斛粮食。不久，他又感叹说：“增加财富，可贵之处在于能够赈济施舍，否则，不过是守财奴罢了！”于是，他把全部家产分送给亲友故旧。马援得知隗嚣礼贤下士，就去投奔他。隗嚣十分敬重马援，和他一起筹划决策。
公元28年，隗嚣派马援前往成都观察公孙述的情况。马援和公孙述是同乡，关系很好，他以为到达之后，公孙述一定会像平时那样和他握手言欢。但公孙述却命许多卫士排列在殿阶下，戒备森严，然后请马援进入。行过交拜礼节之后，公孙述让马援到宾馆休息。公孙述在宗庙中召集百官，用绣着鸾鸟的旗帜、披头散发的骑士作前导，开路清道，实行警戒，礼仪祭品及百官的阵容十分盛大。公孙述准备封马援侯爵，任命大将军。马援带领的宾客们都乐意留下来。马援向他们解释说：“天下胜负未定，公孙述不懂得吐出口中的饭，奔走迎接有才干的人，与他共同图谋成败的大事，他反而注重繁琐的小节，就像一个木偶人，这种人怎么能够长久留住天下有志之士呢？”因此告辞返回，对隗嚣说：“公孙述不过是井底之蛙罢了，却妄自尊大！我们不如一心与东方的刘秀往来。”
后来，隗嚣又派马援带着给刘秀的信到洛阳去。马援初到，等了很久，中黄门引进。刘秀在宣德殿南面的廊屋里，只戴着头巾，坐在那里，笑迎马援。刘秀对马援说：“您在两个皇帝之间游历，今天见到您，令人非常惭愧。”马援叩头辞谢，说：“当今的天下，不但君主选择臣子，臣子也选择君主。我和公孙述同是一县之人，自幼关系很好。我前些时候到成都，公孙述让武士持戟立在殿阶下，然后才接见我。我今天远道而来，您怎么知道我不是刺客或奸恶的人，而这样平易地接见我？”刘秀又笑着说：“您不是刺客，不过是说客罢了。”马援说：“天下大局，反复未定，盗用帝王称号的人不计其数。今天我看见您恢宏大度，和高祖一样，才知道您才是真正的天子啊！”刘秀派人持符节送马援回到陇西。
回去以后，隗嚣向马援询问东方的情况。马援说：“先前到朝廷，刘秀接见我有数十次。每次接见，都在一起闲谈，从晚上一直到天亮。他的聪明才智，勇气谋略，不是他人所能匹敌的。并且他心胸开阔，坦率真诚，无所隐藏，豁达而注重大节，和汉高祖很相像。他还博读经书，政事处理得条理清楚，前世的帝王没人能够和他相比。”隗嚣说：“你认为他和汉高祖相比，怎样？”马援说：“不如。高祖没有什么可以不可以，而当今皇上喜好处理政务，行动符合规矩，又不喜欢喝酒。”隗嚣感到不高兴，说：“要像你说的那样，皇上反而比高祖更高明了！”
马援是一位传奇式的人物，也是当之无愧的智者。当时最有势力的三股力量中，割据陇西的隗嚣是他的同乡，对他无比信任，言听计从，而占据蜀中的公孙述则是他的同学，待他也是殷勤无比，许以封侯。可他偏偏投向了素不相识的刘秀。马援曾说：“当今之时，并不只是君选择臣，而臣也要选择君。”从中我们可以看到，真正有才华的人信奉的是“良禽择木而栖，良臣择主而侍”。
黄巾起义
东汉末年，汉王朝外戚、宦官争权，买卖官爵，朝政日渐腐败，东汉与西羌的战争历时数十年耗资无数。加上地方豪强大量兼并土地，致使民不聊生，多次爆发小规模的起义，但均遭到东汉王朝的无情镇压。在这样的背景下，张角发动了黄巾起义。
巨鹿人张角信奉黄帝、老子，以法术和咒语等传授门徒，号称“太平道”。他用念过咒语的符水治病，先让病人下跪，说出自己所犯的错误，然后喝下符水，有些病人竟然就此痊愈，于是，人们将他奉若神明。张角派他的弟子游走四方，不断诳骗引诱，十余年的时间，信徒多达数十万，青州、徐州、幽州、冀州、荆州、扬州、兖州和豫州等八州之人，无不响应。有的信徒卖掉自己的家产，前往投奔张角，他们塞满道路，尚未到达而死在途中的也数以万计。郡、县的官员不了解张角的真实意图，反而认为张角教民向善，因而为百姓所拥戴。
太尉杨赐当时正担任司徒，他上书说：“张角欺骗百姓，虽受到免除罪责的赦令，仍不思悔改，反而逐渐蔓延扩张。现在，如果命州、郡进行镇压，恐怕会加重局势的混乱，促使其提前叛乱。应该命令刺史、郡守清查流民，将他们分别护送回本郡，以削弱张角党徒的力量，然后再诛杀那些首领。这样，不必劳师动众，就可以平息事态。”恰在此时，杨赐去职，他的奏章遂留在皇宫，未能实行。马徒掾刘陶再次上书，重提杨赐的这项建议。灵帝对这件事很不在意，反而下诏让刘陶整理《春秋条例》。
张角设置三十六个方，方犹如将军，大方统率一万余人，小方统率六七千人，各立首领。他宣称：“苍天已死，黄天当立，岁在甲子，天下大吉。”并用白土在京城洛阳各官署及各州、郡官府的大门上都写上“甲子”二字。他们计划，由大方马元义等先集结荆州、扬州的党徒数万人，按期会合，在邺城起事。马元义多次前往京城洛阳，以中常侍徐奉等人为内应，约定于次年3月5日在京城内外同时起义。
公元184年春，张角的弟子济南人唐周上书告密。于是，朝廷逮捕了马元义，在洛阳用车裂的酷刑将他处死。灵帝下诏，命令三公和司隶校尉调查皇宫及朝廷官员、禁军将士和普通百姓中信奉张角的“太平教”者，处死了一千余人。同时还下令冀州的官员捉拿张角等人。张角等得知计划已经泄露，便派人昼夜兼程赶往各地，通知各方首领，一时间各方全都起兵，他们个个头戴黄巾作为标志，因此当时人称他们为“黄巾贼”。2月，张角自称天公将军，其弟张宝称地公将军，张梁称人公将军。他们焚烧当地官府，劫掠城镇。州郡官员无力抵抗，大多弃职逃跑。不到一个月的时间，天下纷纷响应，京城洛阳为之震动。安平国和甘陵国的百姓分别生擒了安平王和甘陵王，响应黄巾军。
灵帝召集群臣商议对策。北地郡太守皇甫嵩认为，应该解除禁止党人作官的禁令，并拿出皇帝私人所有的中藏府钱财以及西园骥厩中的良马，赏赐给出征的将士。灵帝询问中常侍吕强的意见，吕强说：“对党人的禁令时间已经很长了，人心怨恨愤怒，若不予以赦免，他们将轻举妄动，与张角联合起来，叛乱之势便会更趋扩大，到那时，后悔就来不及了。现在，请先将陛下左右贪赃枉法的官员处死，大赦所有的党人，并考察各地刺史、郡守的能力。如果这样做，叛乱就会平息了。”灵帝对黄巾军的势力感到害怕，接受了吕强的建议。大赦天下党人，已经被流放到边疆地区的党人及其家属都可以重返故乡，惟有张角不在赦免范围之内。与此同时，灵帝征调全国各地的精兵，派遣北中郎将卢植征讨张角，左中郎将皇甫嵩、右中郎将朱俊征讨在颍川地区活动的黄巾军。
黄巾起义给了腐朽的东汉王朝沉重的一击，东汉朝廷虽然成功的镇压了起义，但力量被严重削弱。为了镇压义军，朝廷不得不给予地方守牧更多的军事权力，为以后东汉的衰落及军阀割据战争的出现创造了条件，促使了东汉末期军阀势力的壮大，可以说在一定程度上导致了三国乱世的出现，开启了乱世之门。