朱元璋称帝以后把应天府改称南京，立其结发妻子马妃为皇后，长子朱标为皇太子。当时朱元璋41岁。当上皇帝后，朱元璋就想如何才能让他的子孙永远当皇帝，让朱家皇朝，传之千秋万世。
他的第一个办法是把儿子封王。朱元璋的后妃们一共给他生了26个儿子，16个女儿。其中长子朱标封为皇太子，还有一个皇子朱楠，中途夭折，其余24个皇子，全都封为亲王（也叫藩王），让他们的封地遍及全国，去主宰那里的一切。比如他将二儿子朱樉封到西安（今陕西西安），这里是古代秦国，朱樉便被封为秦王。三儿子朱棢封在太原（今山西太原），这里曾是古晋国，便封为晋王。四子朱棣封在北平（即元大都），称为燕王。以此类推，这24个王就像一个特大的蜘蛛网，把整个中国都笼罩在朱家的势力范围之内。
亲王府内设置官署，由“相国”主持，还有护卫的军队。亲王有着很大的权力，可以控制当地驻军的调动指挥权。不过有一条限制，就是被分封的各亲王不能干预地方的民政，除王府以外，都归各级地方官吏治理。
第二个办法是大封功臣。所谓功臣是指跟随他打天下的文官武将。这些开国元勋多是有才能的人，笼络住他们，就可以保卫他的政权。这些功臣封公的7人，封侯的28人。当初随朱元璋起兵的24将，除已死的外，都得到封侯，比如徐达封为魏国公、常遇春封为鄂国公、李善长为韩国公、李文忠为曹国公、冯胜为宋国公、邓愈为卫国公、汤和为信国公。
朱元璋别出心裁，设立了一个特务机关“锦衣卫”，随时监视大臣们的行动，向皇帝报告。百密还有一疏，国家那么大，人员又那么多，再加上一些贪官污吏从中挑拨离间，自然会生出事来。而朱元璋随着年纪的增大，性格也发生变化，原先那种坦诚待人的长处不见了，变得刻薄、猜疑、凶残、好杀。特别是他看到太子朱标很像他的母亲马皇后，性情朴实，待人宽厚。他怕太子将来驾驭不了那些功臣，从而威胁朱家的皇位，于是朱元璋狠狠心，决定把一些一意孤行、擅权妄法、行为跋扈，能够影响朱家王朝安全的大臣全部杀掉。
洪武十三年、二十六年，朱元璋两次借丞相胡惟庸和凉国公蓝玉谋反案，杀掉了几万人。死于两案的功臣有李善长、陆仲享、费聚、唐胜宗、张温、曹震、陈桓等人，甚至连元帅徐达也不例外。朱元璋杀红了眼，对自己的亲戚也不客气。他的亲侄子朱文正被他用乱杖打死，外甥李文忠被他派人毒死。“二十四将”中，除花云等少数早期战死的以外，其余的几乎都被他杀死。只有一个汤和，看徐达、李文忠先后被毒死，急忙跑去见朱元璋，主动交出兵权，回家养老，才得以幸免。真是伴君如伴虎，当年轰轰烈烈的“二十四将”，只有此人得以善终。