朱棣即位后，由于人心并没有归服，建文帝下落不明，谣言盛传他在海外避难，东南沿海残存的反明势力依然很活跃，再加上明成祖十分倾慕盛唐宾服四夷的鸿举，也希望他所统治的中国出现盛名远播、万国来朝的盛世局面。出于这两个原因，他就积极准备遣使出使各国。当时中国的造船和航海术已经十分发达，许多外国商人从海道来中国经商，罗盘针被运用于航海上，给远洋航行创造了良好的条件。
郑和本姓马，小字三宝，云南昆阳人，回族，为人博辩机敏，深得成祖信赖，明成祖曾亲赐他“郑”姓，从此他就改叫郑和。
1405年六月，郑和组织了一支庞大的舰队，开始了第一次的远航，舰队有大舰62艘，加上中小船共208艘，随从人员有27800多人，其中有官员使节、水手船工、翻译人员、医生伙夫等各色人员。船队从闽江口五虎门出海，一路向西，最先到达占城（今越南中南部），后又经爪哇国（今印尼爪哇岛）、旧港（今印尼的巨港）、南渤里（今印尼苏门答腊岛）、锡兰山（今斯里兰卡），最后到达古里（今印度科泽科德）。古里是西洋诸国中较大的国家，郑和赠送了大量的礼物，在这里建立了交通贸易的中转站，还在此建一座碑亭作为纪念。1407年九月，郑和船队满载各国回赠礼物而归，受到了成祖的褒奖。此后，郑和又进行了6次出海航行：从1407年9月到1409年7月，1409年10月到1411年7月，1413年11月到1415年7月，1417年5月到1419年8月，1421年1月到1422年8月，1430年6月到1433年7月。
前三次的出行，郑和最远都只到达古里。他们在东南亚及南亚一带活动，打通航道，建立贸易中转站。后面几次主要进行商品贸易，郑和航队给所经国家带去大量中国的瓷器、铜器、丝绸、锦绮和茶叶，同时带回来许多亚洲国家的特产，像胡椒、象牙、宝石、药材、香料和珍禽异兽等，大大促进了中国与亚洲各国的经济交流。每到一处，郑和都派人了解当地风俗习惯，宣扬中华文明。
第四次出海到达非洲东海岸的麻林国时，麻林国遣使随贡，献上麒麟、天马、神鹿等吉祥珍兽，给京城带来了轰动。成祖龙颜大悦，认为异邦进贡麒麟是国势鼎盛、尧舜再世的征象。
在第七次即将航行出使时，成祖驾崩，仁宗即位，下令停止下西洋。宣宗即位后，看见因下西洋活动的停止，海外诸国来朝日益减少，就决定再次遣使下西洋。这时郑和已年近60，又踏上了最后一次下西洋的航程。1433年3月船到古里时，郑和因积劳成疾而病逝，王景弘代郑和率船队于7月抵达南京，结束了伟大的航程。
郑和七下西洋，时间持续29年，行踪遍及亚非10多个国家，最南到达爪哇，西北到波斯湾和红海，最西侧非洲东海岸，是历史上空前的壮举，其时间之早，规模之大，都是后来的哥伦布和麦哲伦所不及的。郑和下西洋，增加了中国与南洋各地联系，传播了中华文明，影响十分深远。