朱元璋在位时，为了使朱氏王朝长治久安，决定分封诸王。他先后把24个儿子和一个从孙分封在全国各地。出于“西北边远，非亲子弟不足以镇抚而悍外患”的考虑，在长城沿线分封9国，谓子塞王，如燕王棣、晋王纲、宁王权等，授以兵权，命他们镇守北方，抵御蒙古。另一部分则驻扎内地，负责监督地方官吏。诸王中，以燕王、宁王、晋王势力最大。他们拥有“清君侧”的权力，这种做法导致藩王权势过重，反而构成对皇位的威胁，埋下了隐患。
1398年，朱元璋去世，皇太孙朱允炆继位为帝，是为建文帝。他重用黄子澄、齐泰等儒臣，一改太祖时“以猛治国”的方针，平反冤狱，减轻赋税。在太祖在位时他就感到众位藩王权势太重，决定采取削藩政策，颁布了亲王不准节制文武官吏的禁令，先废去一些势力较弱的藩王，再触及当时镇守北平、拥兵10万、权势最重的燕王朱棣。
朱棣是朱元璋的第四子，智勇有大略，曾多次击败蒙古，屡建奇功。他手中握有重兵，又自持功高资深，根本不把建文帝放在眼里。他还在自己王宫中私制兵器、招兵买马、偷印、宝钞，意图夺取中央政权。建文帝在北平周围部署了大量兵力，监视朱棣。朱棣对此早有警觉，装病骗过建文帝的耳目。1399年，建文帝准备削去朱棣兵权，朱棣却将建文帝的主将谢贵等骗到王府，在酒席间把他们擒杀了，并以此为借口，援引祖训，打着“清君侧”的旗号，挥师向南京进攻。
朱棣起兵后不久，就很快扫清了南京外围。年轻的建文帝身边经太祖多次屠戮清洗，缺乏得力的臣僚，又因为重用文官而引起一些武将的不满；在新政不稳的情况下，贸然削藩，也导致一些人的离心。面对燕王的进攻，他居然找不到一个真正领兵作战的将帅来，建文帝只好起用老将耿炳文为大将军，率兵13万伐燕，在滹沱河被燕军所败。建文帝接受不懂军事的儒生黄子澄的建议，改任纨绔子弟李景隆为帅，结果被久经沙场的朱棣多次击败。建文帝又以盛庸代之。1403年四月，建文帝将领平安率军突袭燕军，徐辉祖又率军前来支援，与燕军大战于齐眉山。燕军损失惨重，加上疾病流行，形势很不利，两军就在肥河对峙。在这关键时候，建文帝竞错误地以为燕军就要北归，京师不能没有良将，居然把徐辉祖的部队撤回了南京，削弱了前线军力。燕军趁机出击，连克数城，六月攻破南京，建文帝不知去向。朱棣夺取了明时政权，年号永乐，是为明成祖，这就是“靖难之役”。
明成祖即位后，采取了一系列措施，巩固了中央集权，大肆清除建文余党，逐步消除诸王势力。又正式设立了内阁，恢复锦衣卫，设东厂，重新发展了朱元璋苛猛的治国策略。明成祖还多次亲征漠北，巩固边防，并在1403年改北平为北京，于1421年将都城从南京迁到北京。迁都北京不仅有利于抗御蒙古势力南侵，进一步控制东北地区，也有利于保卫高度发达的农耕文明，更有效控制全国局势，对巩固边防和维护全国统一都有积极的意义。