出身于藩王的朱厚熜，在内阁首辅杨廷和拥戴与辅佐下，本可以无所顾忌地大干一番，开创中兴局面。然而此公对于自己不是皇室嫡系颇为自卑，性格又非常执拗，刚刚登上皇位，就全神贯注于“大礼议”。《明史·世宗纪》评论道：“世宗御极之初，力除一切弊政，天下翕然称治。顾迭议大礼，舆论沸腾，幸臣假托，寻兴大狱。”杨廷和拨乱反正的政绩逐渐付诸东流。
武宗没有儿子，皇位只能按照“兄终弟及”原则传给弟弟，可是他的弟弟朱厚炜早已夭折，只能从堂弟中物色。孝宗的父亲宪宗生了四个儿子，长子、次子先后夭折，三子孝宗，四子兴献王。兴献王有两个儿子，长子夭折，次子就是朱厚熜，其时兴献王已死。按照“伦序”，朱厚熜由藩王而入继大统是顺理成章的。这样七绕八弯，带来了麻烦的“大礼议”。
围绕“大礼议”形成的对立两派，在现代人看来有一点滑稽：一派主张把伯父改称父亲，另一派主张把兴献王改称皇帝。
以杨廷和为首的一派主张，朱厚熜虽然不是孝宗的儿子，但继承了孝宗传给武宗的皇位，因此必须尊崇孝宗为“皇考”——称他为父亲，自己的生身父亲兴献王则改称叔父。自卑而执拗的世宗哪里肯接受这样的“大礼”，责问道：为了做皇帝，难道父母都可以更改吗？这就为善于趋炎附势的官僚提供了一个契机，他们百般迎合，唯皇帝马首是瞻，主张以朱厚熜的生身父亲兴献王为“皇考”，而以孝宗为“皇伯考”。可是兴献王并非皇帝，朱厚熜的皇位不是从他那里继承下来的，因此为了名正言顺，必须把兴献王改称皇帝。世宗要的就是这些。这一派的代表人物就是张璁。
朱厚熜即位后的第五天，就指示礼部讨论按照什么规格崇祀已故的兴献王。礼部尚书毛澄请示内阁首辅杨廷和，杨廷和主张仿效汉定陶王入继汉成帝、宋濮王入继宋仁宗的先例，尊孝宗为“皇考”，称兴献王为“皇叔考”。世宗借口“父母可移易乎”，命礼部再议。
刚刚成为进士、处在见习期间的张璁，投皇帝所好，反对杨廷和、毛澄等主流派官员的意见。此人颇有才华，史家如此品评道：“张璁秀伟美髯，产不能中人，恢廓从性，动止若大豪。于书无所不窥，而尤精五礼。”精通儒家礼制的他，写了洋洋洒洒的《大礼疏》，引经据典，一一道来：汉定陶王与宋濮王入继大统，是汉成帝与宋仁宗在世时预先“立为皇嗣”，而且“养于宫中”，所以尊汉成帝、宋仁宗为皇考名正言顺。如今情况不同——武宗生前并未确定皇位继承人，遗诏也未明确以孝宗为“皇考”，因此他主张应该尊崇生父为“皇考”。他振振有词地说：“利天下而为人后，恐子无绝其父母之义。”朱厚熜看了张璁的《大礼疏》，喜出望外，说道：此论一出，我父子可以获全了！
廷臣对张璁群起而攻之，责骂多于说理。杨廷和也感到难以驳倒张璁，最好的办法是堵住他的嘴，一面授意吏部把他外放为南京刑部主事，一面向他求饶：请在南京“静处”，不要再谈“大礼”来为难我。
扫除障碍以后，杨廷和毫不留情地批评皇帝：不听举朝大臣言官劝谏，偏听偏信二三邪佞之人，陛下能单独与二三邪佞之人共治天下吗？可是朱厚熜不是一个任凭别人摆布的角色，一面迫使杨廷和辞官归去，一面把张璁以及支持他的桂萼、席书调回北京。七十余名言官接连弹劾张璁、桂萼“赋性奸邪，立心险佞”，皇帝不为所动，任命张、桂为翰林学士，并且按照他们的观点，正式宣布：追尊他的生父兴献王为“恭穆献皇帝”，生母为“章圣皇太后”。
张璁、桂萼因为“大礼议”而骤然飞黄腾达，引起主流派官员的抨击，他们二人反过来指责这些官员为“朋党”。顿时舆论哗然，中央政府各部门官员将近二百人，齐聚皇宫的左顺门，跪倒在地，向皇帝请愿，口中高呼太祖高皇帝万岁、孝宗皇帝万岁，无异于向皇帝朱厚熜“逼宫”。
朱厚熜听到消息，立即派司礼监太监传达他的口谕，要他们散去。请愿者不但没有散去，甚至内阁大学士毛纪等也加入了请愿队伍，一起跪伏在左顺门。局面完全失控了，从早晨一直持续到中午。
朱厚熜大为震怒，命令司礼监太监记录请愿者姓名，逮捕为首分子丰熙等八人。杨廷和之子杨慎等人撼门大哭，声震阙廷。结果是严重的，马理等一百三十四名官员被捕，何孟春、洪伊等八十六名官员“待罪”，有的流放，有的夺俸，有的廷杖，十七人死于杖下。当时人感叹：从此衣冠丧气。张璁、桂萼声势日益嚣张，有恃无恐，以廷臣为仇敌，举朝士大夫都对他们咬牙切齿。内阁首辅杨廷和陷入了艰难的处境，叹息道：“众尤交责，吾何逃乎？义之尤我，命也；人之尤我，遇也；事之尤我，时也。吾有去而已。”无可奈何地辞官而去。
张璁在“大礼议”中始终与皇帝保持一致，因而受到宠信，官员亨通。有一位四川副使余珊写了洋洋洒洒一万四千字的奏疏，议论十大政治弊端。其中之二是：正德年间士大夫寡廉鲜耻，趋附权门，幸亏陛下拨乱反正，但是不久依然如故——“去者复来，来者不去”。浮沉一世之人掌握用人大权，首选软美圆熟之徒，致使官场谀佞成风，廉耻道薄。皇帝只当耳旁风吹过，照样提升张璁为詹事府詹事兼翰林学士。内阁大学士费宏对于张璁的“骤贵”，十分不满，每每在内阁对他加以“裁抑”。张璁积怨在心，诬陷费宏接受贿赂。费宏愤然向皇帝请辞，说：张璁挟私怨臣，觊觎臣位，臣怎么能与小人撕咬呢！皇帝没有批准他“骸骨归乡”的请求，好言慰留。张璁不肯罢休，多次弹劾费宏失职。
嘉靖六年（1527）二月，张璁指使锦衣卫官员王邦奇，诬陷已经退休的杨廷和、彭泽，以及现任内阁大学士费宏、石缶。费、石二人愤然辞官，对皇帝说：我们是讲究气节的士大夫，无他才能，唯有此心不敢欺君而已。皇帝知道这是在影射张璁“欺君”，也在影射自己受张璁蒙蔽，这是他绝对不能接受的，当然不会再慰留这二人了。史家夏燮感叹道：自从费、石二人罢官直到嘉靖末年，内阁大学士中再也没有敢于向皇帝进逆耳之言的人了。
扫除了障碍，张璁欲擒故纵，对朱厚熜说：臣与举朝抗衡四五年，有一百几十人攻击我，因为我所做的事，“元恶寒心，群奸侧目”，现在只得请求退休了。朱厚熜不但好言慰留，而且不久就任命他为礼部尚书兼文渊阁大学士，进入内阁。这也印证了费宏所说“觊觎臣位”，并非捕风捉影。
张璁在内阁排位最后，权力却凌驾于首辅杨一清以及其他阁臣，因为他直接“通天”。皇帝多次对他说：朕给你的秘密谕旨，赏赐你的帖子，都是朕亲笔所写，不得泄露。这种密切的关系，是异乎寻常的。为了巩固宠臣地位，张璁请求皇帝赏赐银质勋章，世宗果然赏他银章两枚，上面的文字分别是“忠良贞一”和“绳愆弼违”。此人的马屁功夫相当了得，为了表示“忠良贞一”，居然认为自己的名字“嫌御讳”——和皇帝的名字相同，应当避讳。其实他的名字“璁”，和皇帝的名字“熜”，字形和字音都不同，无需避讳。他却以此为借口，请求皇帝改名，朱厚熜赐名“孚敬”，字“茂恭”，并且亲笔写了这四个大字赏赐给他。
内阁首辅杨一清知道他的特殊地位，始终保持低姿态，但张璁仍然感受到压力，不能如意施展，而攻击德高望重的杨一清是“奸人鄙夫”。气得杨一清向皇帝请求引退，并且揭发张璁的隐情。世宗写了手谕慰留，其中有几句话颇值得玩味：“璁自伐其能，恃宠不让，良可叹息。”看来世宗已经看到了此人的另一面——“自伐其能，恃宠不让”，不再一味宠信了。张璁得知皇上暴露自己的短处，颇为沮丧，意识到这是他官场浮沉的转折点。由此引起了此后的四起四落，绝非偶然。
嘉靖八年（1529）言官陆粲弹劾张璁以“凶险之资，乖僻之学”，不到四年就位至宰辅，“乃敢罔上逞私，专权招贿，擅作威福，报复恩怨”。世宗顿时感悟，立即罢免张璁。礼部尚书霍韬极力攻击杨一清，为他辩护。世宗忽然反悔，派人在天津途中召回张璁。杨一清罢官而去，张璁取而代之成为首辅，诬陷杨一清贪赃枉法。杨一清愤然道：“老矣，乃为孺子所卖！”不久，发背疽而死。这是第一次起落。
嘉靖十年，政坛新人詹事府詹事夏言颇受世宗眷顾，多次攻讦张璁。张璁授意亲信陷害夏言，事情败露后，言官交章弹劾张璁，世宗勒令他致仕。张璁离开京城不久。如同儿戏一般，世宗忽然反悔，再次派人把他召回，次年三月，张璁回到内阁首辅的交椅。这是第二次起落，以后又有第三次、第四次起落。
嘉靖十一年八月，彗星出现，皇帝疑心“大臣专擅”。正巧言官秦鳌弹劾张璁：朝廷内外乃至天子大权都在他掌握之中。朱厚熜以为秦鳌所言极是，又一次要张璁致仕。次年，他再度反悔，把他召回，晋升他为少师兼太子太师、华盖殿大学士。然而好景不长，嘉靖十四年张璁患病，世宗派太监赏赐药饵，以示慰问，同时对内阁次辅李时说：张璁为人执拗，不爱惜人才，结怨太甚。然后派官员与御医护送他回归家乡。嘉靖十五年五月，世宗心血来潮，派锦衣卫官员带了他的亲笔手书，敦促他回京复职。张璁抱病启程，行至金华，疾病发作，中途返回。
张璁在“大礼议”中紧跟皇帝，打击异己势力，遭人诟病不已。然而，皇帝始终对他眷顾有加，廷臣中没有任何人可以和他比拟，终嘉靖一朝也没有第二个类似的角色。皇帝不是那么容易忽悠的，张璁必有过人之处。陆应阳《樵史》说，嘉靖以前，凡入阁拜相者，必定耗费钱财宴请内阁先辈及司礼监太监，而且让司礼监太监坐于首席。张璁入阁时，内阁办事人员提醒他注意这一潜规则，他叱责道：我是国师，怎么可以折节邀请太监！这一潜规则从此中断。《明史·张璁传》说他：“持身特严，痛恶赃吏，一时苞苴（贿赂）路绝；而性狠愎，报复相寻，不护善类，欲力破人臣私党而已。”这样的人品，这样的风格，是不能和佞幸之类等量齐观的。