正德十六年（1521）三月十四日，明武宗朱厚照病死于豹房，年仅三十一岁。此公放荡成性，宠幸的女人很多，却没有传宗接代的儿子，谁来继承皇位成了问题。
内阁首辅杨廷和在皇太后支持下，按照“兄终弟及”的原则，拥立宪宗的次子、孝宗之弟（兴献王）的长子朱厚熜，继承皇位。从北京派出使臣前往兴献王封地湖广安陆，再由安陆护驾前往北京，往返颇费时日。这一段时间，老皇帝已死，新皇帝还未登极，成了没有皇帝的权力“真空”。幸亏有一位胆识与魄力兼具的内阁首辅杨廷和，在这一“真空”时段，独揽朝政，拨乱反正，为世宗嘉靖皇帝开了一个好局。
杨廷和是一个才子，十二岁中举，十九岁成为进士，领先于父亲好多年。然而，在他身上很少文人从政的书生气，注重的是政治实务——经国济世。他的上司李东阳评论道：我在文翰方面有一日之长，在经国济世方面，逊色于介夫（杨廷和字介夫）。晚明史家何乔远对他的品评也是如此：“（杨）廷和美风姿，沉静详审，好考究掌故民谟边事，及一切法家言。”此人精通韬略，有锋芒而不毕露，在皇帝昏庸、奸佞当道之时，能屈能伸，既不同流合污，也不剑拔弩张。正德三年，他进入内阁，在这个权力与风险并存的岗位上，委曲求全。在刘瑾与焦芳、张綵内外勾结，把持朝政的局面下，也只能如此，《明史》说：“廷和与东阳委曲其间，小有剂救而已。”
正德八年，李东阳退休，杨廷和升任内阁首辅，身处风口浪尖，艰难地行使首辅的职责。对于皇帝搬出宫廷，来到豹房寻欢作乐，不理朝政，正直大臣敢怒而不敢言。杨廷和借着乾清宫火灾，敦请皇帝下“罪己诏”，深刻检讨：今后准时上朝，恢复大臣面奏制度，广开言路，禁止皇室经商开店，裁减太监掌控的织造机构。武宗置之不理。吏部尚书杨一清与他相呼应，指责豹房政治——“以夜继日，既无警跸之规，复乖堂陛之分”。御史张翰也直言进谏：近来民间相传，朝廷正在海选美女充实后宫，凡是没有择婿婚配，或虽已婚配但还未举办婚礼的女子，都不得逃避，闹得人心惶惶，天下惊疑。这种做法，既有损于皇帝圣德，也有悖于民间伦理。这些语重心长的逆耳忠言，都没有得到皇帝的回应，杨廷和深感无奈、失望。
这时，一个让他“息肩”的机会来了——父亲病故（正德十年三月）。按照“皇明祖制”的规定，官员丁忧，必须回乡守制服丧二十七个月。杨廷和名正言顺地向皇帝请求“回籍守制”。这篇请辞奏疏写得颇为感人：“臣自母丧至今，不得见父者十有四年，一旦抱恨终天，冀得早从礼制……臣若未即就木，尚有十年堪备任使，是臣以三年报父，十年报陛下；是臣尽孝之日少，尽忠之日多也。”经过再三请求，皇帝批准他回籍守制。这并不表示武宗多么重视“祖制”——此公从不把“祖制”放在眼里，他心中考虑的是，少了一个元老重臣在旁监督，可以更加肆无忌惮地纵情作乐。果然，在江彬等佞幸策划下，他到处巡游，把孕妇马姬带回豹房宠幸，都发生在这段时间。
正德十三年，杨廷和丁忧期满复出，回到内阁首辅的岗位。武宗依然固我，不理朝政，到处巡游，他多次劝谏毫无结果，请求辞官回乡又得不到批准，心情的郁闷是可想而知的。在这种情势下，他只能虚与委蛇，既不屈从于那些佞幸之徒，也不和他们对着干，彼此相安无事。《明史》写道：“中官（太监）谷大用、魏彬、张雄，义子钱宁、江彬辈恣横甚，廷和虽不为下，然亦不能有所裁革，以是得稍自安。”这是深谙权谋术数的杨廷和高明之处，暂时的隐忍，是在等待发力的时机。
这种韬略当然是不可能公开宣扬的，人们看到的是明哲保身的一面，因而他遭到一些忧国忧民之士的非议。言官徐之鸾、李润弹劾杨廷和，身居师保重地，没有忧国之忧，皇上出外巡游一月有余，宗庙社稷百官万姓寄于空城之中，正是大臣身系安危之日，竟然借口疾病而请假，杜门不出，还扬言请辞，完全是为自身考虑。甚至气势汹汹地责问：“其自为计则得矣，居守之事将谁是托？中外之心将谁是恃？”指责杨廷和明哲保身，为了顾全自己，而把朝廷大事、臣民托付，完全置诸脑后。
杨廷和此时此地的心态究竟如何呢？焦竑《玉堂丛语》有一条资料值得注意，说的是：杨廷和入阁已久，无所建树，人们对他有意见。武宗南巡，佞幸窃据国柄，舆论汹汹。有一个狂狷书生写信给他，指责他的过错。杨廷和接见了这位狂生，流着眼泪对他说：“久当不负良意。”武宗死后，他一反往昔的隐忍，无所顾忌地革除弊政，兑现了自己的承诺——“久当不负良意”。
正德十五年九月，武宗南巡返回途中，突发奇想，自驾小船在湖上嬉戏，翻船落水，受到风寒。长期荒淫无度本已外强中干的身体，顿时垮了。次年正月，在郊外祭祀仪式上，他口吐鲜血，被迫赶回豹房。一个多月后，病情愈发严重。司礼监太监魏彬来到内阁，告诉阁臣，皇上病危，御医们已经束手无策，意味深长的强调：“请捐万金购之草泽。”这句话粗听起来似乎是用重金聘请民间圣医，其实是试探内阁对于皇位继承人的想法。杨廷和当然心知肚明，只是简单应对一句：按照皇室的“伦序”办吧！
正德十六年三月十三日，濒临死亡的武宗向身旁的司礼监太监发出平生最后一道谕旨：朕的疾病已经不可能治愈，把朕的意思传达给皇太后：天下事慎重与阁臣审处。以前的事情都是朕的错误，不是你们所能干预的。
三月十四日，武宗在豹房病死。
皇上驾崩的当天，太监张永、谷大用奉皇太后之命，把武宗的遗体从豹房移到大内，并去内阁商议，立谁为皇位继承人。杨廷和早就有所考虑，先前对魏彬说按照皇室“伦序”办，言外之意是：既然皇上没有子嗣，就根据“兄终弟及”原则，拥立皇上的弟弟。但是武宗是独子，没有嫡亲兄弟，“兄终弟及”的弟非堂弟莫属。如今张永、谷大用正式传达皇太后的咨询——“议所当立”，他从容不迫地从袖子里取出“祖训”，给张、谷二人，说道：“兄终弟及”的祖训谁能够更改？兴献王的长子，是宪宗的孙子、孝宗的从子（侄子）、大行皇帝（武宗）的从弟（堂弟），按照“伦序”，应当继承皇位。皇太后支持内阁的意见，少顷，太监向朝廷大臣宣布，根据皇帝“遗诏”和皇太后懿旨：由兴献王长子继位。
其实，武宗死前并没有留下“遗诏”，所谓遗诏是杨廷和受皇太后之命，代已故皇帝起草的，关键的一句话就是“兴献王长子厚熜嗣皇帝位”。这份“遗诏”经由太监当众宣布以后，便具有了无可怀疑的效力。杨廷和凭借皇太后懿旨和皇帝遗诏，独揽朝政，力挽狂澜。
一方面，派遣元老重臣前往湖广安陆，迎接兴献王长子朱厚熜“嗣皇帝位”。另一方面要兵部尚书王宪调兵遣将，控制皇城四门、京城九门，严防发生宫廷政变。
宫廷政变的危险是存在的，最可疑的是江彬。江彬为了巩固自己的地位，把北方边镇军队调到自己身边，成为一支威慑力量；继而又把武宗亲自统率的“威武营”划归自己指挥，所以《明史》说他“拥重兵，在肘腋间”。杨廷和巧妙地把它化解于无形，用先帝“遗诏”的名义宣布：取消威武营的建制，入驻京城的边镇军队遣返原镇。为了不过分刺激江彬，在宣布上述两条的同时，取缔皇室经营的商店，关闭军队的驻京办事处，遣返各地来京的朝贡使节，遣散豹房的番僧、少林僧以及教坊乐人，释放各地进献的美女，收回宣府行宫的全部财产。给人的感觉，似乎意在节省财政开支。
最为棘手的是如何收拾江彬。杨廷和与皇太后达成共识，必须干净利落地除掉这个祸害。于是和同僚蒋冕、毛纪、司礼监太监温祥密谋计擒江彬。当时的情势的危险性确实不容低估。江彬知道自己深受国人憎恶，又看到朝廷正在遣散驻京的边镇军队，对他有所提防；党羽李琮怂恿他立即发动兵变，如果失败，就北走塞外。江彬犹豫不决，诡称疾病，闭门不出，暗中静观待变。
三月十八日，坤宁宫有一个上梁仪式，江彬和工部尚书李鐩奉命前来行礼。江彬穿着平日的官服（未穿丧服）只身前来，礼毕，太监张永挽留江、李二人共进午餐。吃到一半，传来皇太后懿旨：逮捕江彬！江彬发觉中计，飞快地向西安门逃去，看到大门紧闭，改走北安门。把守大门的卫士大喝一声：有圣旨，请提督留步！江彬反问：今日从哪里得到圣旨？卫士不由分说，一拥而上把他制服。江彬的下场是不言而喻的：一是“磔于市”——在闹市街口凌迟处死；二是“籍其家”——没收其全部财产（黄金七十柜，白银二千二百柜，其他珍宝不可胜计）。
正德十六年四月二十二日，朱厚熜抵达北京，皇太后为了尽快结束权力“真空”，催促群臣立即上表劝进。这天中午，朱厚熜在奉天殿即位。杨廷和起草的“登极诏书”宣布：革除正德年间的弊政，裁减锦衣卫、宦官机构的官兵、工役十四万八千七百人，减免漕粮一百五十三万二千石，达官贵人利用特权“恩幸”得官者，革职为民。既得利益集团因此对杨廷和恨之入骨，图谋在上朝路上行刺他，新皇帝特地派一百名士兵保卫他的出入。史家赞誉：“杨廷和总朝政者三十七日，中外倚以为安。”殊不知天下的安宁，是杨廷和冒着生命风险换来的。