反剃发令最激烈的当属江阴。江阴是当时江南屈指可数的大县，素有“三江之雄镇，五湖之腴膏”美誉，是长江下游自采石以东的第一重要门户。1645年6月，清新知县到达江阴，下令剃发。8月初一，儒生许用德在明伦堂高悬明太祖朱元璋的御容，率领众人一边哭一边拜：“头可断，发不可剃！”四乡百姓奋起响应者达10余万人，并要求江阴典史陈明遇允许他们将兵器库中的火药器械等发放给他们。得到允许后，他们手拿兵器，抓住了守备陈瑞之，并四处捉拿城中的奸细，杀死知县方亨。推徽州商人邵康公为将，邵也招兵买马进行自卫，明都司周瑞龙水军驻扎在江口，同邵康公相约一同出兵，由邵康公从东门进攻，自己从北门水路进剿，同清军相遇而战，没能取胜，清军气焰日炽。各乡的乡兵奋加攻杀，每献清兵一首级，城里赏银4两。清军首先抢掠西城一带，然后移至南关，邵康公前往御敌，没能抵档住。清军又火烧东城，抢劫城外的富户，乡兵奋起抵抗，有兄弟两人杀死清骑将1人，乡兵高瑞被清军所缚，不屈而被处死，周瑞龙见大势已去，乘船而逃。
当时江阴典史阎应元已被升为广东英德县的主薄，因母亲生病而没能成行，正逢国家遭此剧变，携家人侨居于邑东砂山。陈明遇说：“吾智勇不如阎君！此大事，须阎君来。”于是派人星夜奔驰去迎接应元。应元闻之，率家丁40余人入城协同防守。清军围住江阴城，并派人四处焚烧抢劫，乡兵纷纷逃离，没有人再来支援江阴军民，清军集中兵力攻城，而城中的兵员不满1000，户口才1万多户，而且军饷没有出处。
陈明遇和阎应元共同统率防务，指挥守城，命众将士齐心合力，修城池，造火器，储军备，轮流登城防守。城内市民临危不惧，争先恐后地捐钱捐粮，人人抱誓死守，城之志。男人守城，妇女救护，白日御敌，夜间修城。于是，城内的粮食和弹药被迅速集中起来，计有火药300瞿，铝丸铁子近千石，火炮近百门，鸟枪千叙，银两千万缗，粟麦豆等粮食万余石。在生死关头，江阴城内士民不畏强敌，反清热情高涨。陈明遇、阎应元等分别率兵防守各个城门，严阵以待，军民士气高涨。
当时，清军已调集重兵10多万兵临江阴城下，进行疯狂围攻，将江阴孤城围困其中。清军仗着兵强马壮，人多势众，气焰十分嚣张。以闰六月到八月门，清军多次发起猛攻，城内外炮声隆隆，确烟弥漫，喊杀声不绝于耳。然而烟雾散去，江阴城仍傲然挺立，城内军民愈战愈勇。清军的火炮对北门城墙破坏很大，阎应六指挥士兵用铁片裹上门板，甚至将空棺材填上土，用以填补城墙的残破之处。清军派明降将刘良佐带兵猛攻。城内的军民用自制的毒矢、火砖、木铳等御敌。毒矢射人即死，火砖碰人即燃，木铳中存有火药，从高处投掷地下，就会木裂而致火药爆炸，杀伤力较强。这些攻防性的武器都是守城士民发明创造的，清军被打得措手不及，畏缩不前，以致刘良佐所率清军攻城数日而无丝毫突破，清军多人被炸或被烧得焦头烂额。刘良佐吩咐将士用牛皮帐篷作掩护，加紧攻城。但牛皮帐篷经受不住石块的冲击，牛皮洞穿，清军伤亡不断。最后，清兵用九梁八柱架起厚达三层的牛皮帐以抵档巨石，而城上的士民自有妙计，他们将烧滚的桐油对准牛皮帐泼下来，刹时牛皮帐被汤得皱成一团，帐内外的清兵则被烫得哇哇乱叫。刘良佐急得抓耳挠腮，无计可施，而城上的士民则欢呼跳跃，群情振奋。江阴附近的乡兵虽已溃散，但又有农民军闻讯前来参战，“距城五六十里者，日入城打仗，荷戈员粮，弃农不顾……虽死无悔”。清廷恼羞成怒，先后调集多达24万清军前来围攻江阴，与此同时前来援助江阴守城的农民军也多达20万，双方攻守争夺，十分激烈。
清将李成栋派人前往诱降，阎应元在城墙上反唇相讥：“大明有降将军，无降典史。”一句话说得李成栋、刘良佐这些降清明将无言以对。刘良佐硬着头皮劝道：“区区江阴，宁能久守。若要计降清，爵位不在良佐下，请足下三思！”阎应元一阵冷笑，义正辞严：“大明养士三百年，不料出汝等侯伯，毫无廉耻。应元犹有心肝，宁为早死，不为刘生。”说完，一声令下，城内万箭齐发，城下清兵抱头鼠窜，刘良佐吓得拍马而回。
最后，清军从江宁等地调运大炮200余尊，集中轰城，清军借火炮的威力从四面夹攻。江阴城守兵死伤无数，城墙崩塌，但仍巍然不动。清兵目睹此景，胆战心惊，“无不以生还为祝”。清贝勒博洛亲自坐镇指挥清兵攻城，命清兵组成敢死队攀云梯而上，要不惜任何代价夺下江阴。阎应元身先士卒，率千余人与从城墙缺口入城的清兵展开白刃巷战。时值天降暴雨，城墙经连日的大炮轰击之后纷纷倒塌，致使清军蜂涌入城。黑暗中只听刀斧砍杀碰撞的铿锵声，只听炮声昼夜不断，方圆百里为之震动。城内守兵势单力薄，防不胜防，死伤无数，巷内家家都有哭声。阎应元与众人奋力苦战，终因寡不敌众而被清军击败。阎应元身中数箭被清军生擒，他视死如归，挺立不屈，最后英勇就义。陈明遇也是身受重伤而死，他双目圆睁，手握钢刀僵立倚壁，吓得清兵连连后退。
江阴军民坚持守城80多天，先后击毙清三王十八将，杀清兵数万人，打退了清军无数次进攻。终因城内弹尽粮绝而为清军攻破。清统治者下令屠城：“满城杀尽，然后封刀。”清军付出了7万人的代价占领了江阴后，城内外的居民被清军残酷地屠杀，尸积如山，井中处处填满死难者的尸体，据史载城内外男女士民被杀者10余万人。只有53人因躲避于寺庙中，方躲过了这场空前的灾难，成为清军暴行的见证人。
嘉定人民抗清起义清军在江阴的暴行并没有吓倒江南人民，抗清斗争持续不断。在距江阴东南约200多里的嘉定城，也爆发了大规模的反剃发易眼起义。
清军占领南京及杭州后，命明降将没承畴督师南京，统兵10余万，半驻杭州，半驻南京，负责招抚江南，而明降将吴兆胜，李成栋则率军巡防沿江沿海等地，并强迫推行剃发令。
顺治二年（1645年）闰六月，清军在苏州击溃明水师总兵吴志葵的进攻之后，兵分两路，一路问淞江方向追击败逃的吴志葵军，另一路则由李成栋率领进军嘉定。
清嘉定知县张维熙强迫当地人民剃发，激怒了城乡人民，他们迅速以各自村庄的单位进行联合，结果约有10多万人奋起抗清。他们赶走了知县张维熙，烧毁前来镇压的清军船只，然后共同推举当地素有声望的进士黄淳耀和侯峒曾为领导，全城紧急动员，集思广议，分兵各路把守城门，并向吴志葵的水师求援。清将李成栋兵至娄塘，安营扎寨，只等大批援军一到，就开始攻城。关志葵尽管自身难保，还是派出了约700人的水师前来增援嘉定，却不料中途被击溃，这样，嘉定成为一座孤城。但城为的士民却决心坚守嘉定城，与城共存亡，他们抢修城墙，日夜巡防，严阵以待。
嘉定城原先是一座泥城，它的四周又用砖头加固，所以较为坚固。七月，清军开始从四面攻击嘉定。一阵火炮轰击之后城墙几乎完好无损，只不过脱落了几块碎砖而已。清军颇为惊讶，又施一计，在正面攻城的同时，悄悄在地下挖地道。经过数日夜的挖掘，地道终于通到了城中心。然而城内的士民已有所察觉，及时堵塞了洞口，这样，清军的诡计又没有得逞。清军再生一计，他们分兵一部分去佯攻东门，暗中却派另一部分从北门水中潜入城内。城内守兵识破了清军的意图，加强了北门的防守，潜入水中的清军纷纷被石块击中。城内义军用石块、砖头、弓箭等向清军还击，坚守孤城半个月有余，致使清军损兵折将，久攻不下。后因连日天雨，城墙倒塌，而守城的军民经风吹雨淋，已经精疲力尽。有的两眼溃烂，有的体不能支，这样城中的防守日益松驰，给了清兵以可乘之机。清军加强了攻势，一些士兵利用云梯爬进了城内。清军首先攻破了东门，然后一涌而入，城中军民被迫展开巷战，死伤遍地，血流成河。侯峒曾镇定自若，仍坐在城楼上指挥反击，他的两个儿子侯元滨和侯元洁在两旁护卫，眼见城已难保，侯家父子三人投池而死。据记载侯峒曾第一次投水没有溺死，然后令手下的士兵按住自己的头，沉于水中，士兵哭着照办，然而侯峒曾仍然活着，最后被清军抓获，斩首而死，颇为悲壮。黄淳耀及其胞弟黄渊耀也是自缢而死。他们不屈不挠，以死抗争，让那些贪生怕死的降清明将无地自容。
清军攻破嘉定后再次血腥屠城，城中百姓惨遭杀戮。城中几乎没有人迹，只见尸体遍地，自西关至葛隆镇，沿途河面浮满了尸体，以致于行船无处下篙……据记载，嘉定士民不畏强暴，曾连续三次惨遭屠城厄运，嘉定城几乎成为废墟。江阴、嘉定两城人民反剃发英勇悲壮的斗争，表现出了可贵的民族气节，可歌可泣。清军在这一带的血腥征服没有吓倒江南人民，江阴、嘉定两城士民的斗争为反抗民族压迫留下了光辉韵典范。
原明朝军队的抗清斗争江南各州县士民痛恨满清的强迫剃发和血腥的征服，纷纷起而反抗。一部分明朝旧官降将也利用江南民怨沸腾的机会，联合聚众反清旷当时起兵于苏、浙、太湖地区的抗清势力，称为“上下江士民之师”。清军消灭甫明弘光政权，占领南京之后，明吴淞总兵吴志葵正率一部水师驻屯泖湖（江苏金山县西北），吴志葵义愤填膺，于顺治二年闰六月联合太湖总兵黄蜚的水师，进攻苏州。清苏州守将王国宝等见情况紧急，城内仅有千余骑兵，难敌明军的联合攻击，于是设下计谋，派部分兵力在城外奔走呼号，假诈江宁援兵，同时在城内设精骑防守。吴志葵等犹豫不决，又闻清军援兵已到，急忙退兵，等到清将李成栋、吴兆胜分别攻克嘉定、江阴之后，转而联合攻击吴志葵和黄蜚的水师，双方在春申浦（上诲附近）展开激战，胜负未决。不料清军用计纵火烧毁明军船只，明军慌作一团，清军趁势猛扑而上，俘获了吴志葵和黄蜚，明两路水师联军全军覆没，清军乘胜进攻松江。
在松江一带，正活跃着以原明两广总督沈犹龙为领导的抗清义军。当清军攻占南京和杭州之后，沈犹龙以抗清复明、保卫家乡为号召，募集当地乡勇士民数千人，准备抗击清军。沈犹龙为加强抗清斗争的力量，联络了明驻吴淞水师吴志葵、太湖水师黄蜚的两路部队，以作外援，同时又派参将侯承祖驻守金山卫，互为犄角。清廷立即派在吴淞击败吴、黄水师的李成栋和吴兆胜进逼松江。顺治二年八月间，清军先以重兵强攻金山，侯承祖率义军顽强固守，终因力量悬殊而失败，清兵破城而入，侯承祖被俘牺牲。接着，清军设计穿上明军水师服装，令黄蜚带队，扮作从吴淞前来援助的明水军。松江城内义军被骗上当，打开了城门，清军一涌而上，沈犹龙见势不妙率军拚死抵抗，与清军展开激烈的巷战，沈犹龙战败牺牲，清军攻占松江。
在江苏的宜兴和溧阳，原明督师卢象升之弟卢象观于顺治二年七月起兵反清。义军拥立明瑞昌王朱盛沥（谊沥），以反清复明为旗号，招集乡勇达2万人。义军在宜兴起事之后，进图江宁，事先与城内明降将为内应，准备里应外合。不料计划泄露，清督师洪承畴先捕杀了江宁城内的义军内应，然后又设伏等义军上钩。当卢象观率军抵江宁城下时，城内清军举火把联络，卢象观不知是计，率军进城，结果被清军包围在城内，双方展开激战，卢军溃败。洪承畴又派出快马追击卢军余部，在茅山抓获瑞昌王朱盛沥。卢象观率军苦战冲出包围，狼狈退至太湖西山（江苏吴县境），与当地的明将王期升会合，共同设防筑营以防清军来犯。清派水师将领吴兆胜从水路进攻，用火炮袭击王期升的船只，王期升不战而败，带兵逃往福建。卢象观率船队正欲前往救援，却不料中途被清军拦截，卢象观战死，余部被清军镇压。
南京福王政权跨台之后，福王本人逃至芜湖，在获港被清军俘获。南京及附近的明朝官僚或降或逃。徽州的明朝官吏中只有推官温璜自动留在徽州（安徽歙县），并代行知府之职，沟明朝官吏金声联手招募乡勇，组成抗清义军。温璜派金声率部分义兵镇守严山关（安徽绩溪县北），金声又指挥副将分领13营，担任绩溪、黄山六岭的守卫，温璜本人则坐镇徽州，亲自筹集粮饷，组织援军以支援黄山守兵。温璜组织的义军训练有素，并制定了攻守计划，一举攻占了旌德、宁国等皖南诸县。此时正是明唐王朱聿键在福州称帝，于是温璜又上疏隆武帝以示效忠明政权。附近各县的明朝官吏及义民也起兵响应温璜，皖南为之震动。清廷闻讯派洪承畴督师前往镇压，洪承畴派都统叶臣和总兵张天禄攻打严山关，守关的义兵凭据地理优势，以一挡十，坚守阵地，双方相持两个多月。到十月份，清军不惜用重金收买当地乡民，绕路避开严山关直抵绩溪城下。这样义军重兵把守的严山关便失去了战略意义。清军又让明朝降臣黄澍穿着明朝宫服，谎称率军援助，骗开了城门，结果清军兵不血刃占领了绩溪。金声猝不急防，束手就擒，宁死不屈。清军又以同样的欺骗手段顺利占据了徽州，然后疯狂屠杀城内义军和百姓，温璜全家惨遭杀戳。