第三路统帅为“勇略将军”赵良栋。他以“勇略茂著，操行廉洁”，深得清廷赏识，康熙十九年正月末，被授予云贵总督仍兼将军，统领四川和陕西满汉及绿旗兵，由四川分两路进兵，先取遵义，后取贵州。
三路大军总计40多万，清廷动用如此之多兵力，倾注于云南一隅之地，其意必欲踏平吴世瑶固守下的昆明，云南是吴氐政权的根本，其兵力多于贵州。但由于多年的征战，加之最后的大溃败，伤亡、逃走的，还有被招抚投清的，为数颇多，致使吴军兵员损失相当严重。从湖南撤回的兵员寥寥无几，而一直驻守在云南的吴军，不断增援到前线，不足之数，由当地的壮丁补充。到全线溃退时，守云南的吴军进一步的减少。情廷的40多方兵力对吴士蹯的寡兵，真是以石击卵，岂能不破吴士瑶的最后顽抗！
经过充分准备，并制定了攻取云贵的基本战略后，康熙十九年九月二日，康熙下达命令，各路大军“如期进剿”。湖南一路的统帅大将军章泰上谕报告，他所属兵马已完成了在沆州的集结，决定由蔡毓荣等统帅绿旗兵，兵分三路准备在九月十二日从沆州起兵，他自己所率满汉士兵于十八日随后启程，同取贵州。”清廷批准了他的进兵计划，同时通知广西、四川各清军将官、总督等出征的将军，“俱令如期速行剿贼”。
正当清军“士奋马腾”、将要出师时，突然从四川传来发生叛乱的消息。原来，郭壮图等得知清军即将进剿时，便挟吴世瑶进屯贵州，以拒清廷的大军，并遣派吴军的大将胡国柱、马宝，夏国相、高启隆、王会等人，突袭四川，目的是牵制清军，分散清军的兵力，使之不能进兵云贵。四川的清军猛不及防，连失泸州、全州、怀仁、建昌、永宁等县城。已经投降清廷的叛将谭洪、彭时亨等乘机再次叛变，夔州府的百姓也随之而叛，谭洪一时得逞，率众到巫山，固守万县。
四川的形势出现反复，使清廷感到吃惊，担心四川的叛军若与贵阳的吴军“合势”，一旦“猖獗”难以制服，势必就推迟了清军进兵云贵的战略决策，清廷对此不敢轻视，速令四川的官兵进征，又急忙从进剿云贵的大军中抽调部分兵力扑灭叛乱。赦令徐治都等将官会同将军葛尔汉等部“连赴夔州”，执行“剿贼”任务，另遣将军王进宝等住镇“要地”保宁地区，兼守汉中诸处。康熙起初以为谭洪等人成不了什么气候，“不日歼灭。”但是实际情况却较为严重。谭洪、彭时亨在攻占了永宁各处后，又攻陷了涪州，两军会合一处，继而进到保宁附近地区，切断四川的饷道。清廷又急忙派遣陕西总督哈占速赴保宁。哈占以兵力不足，再请援军。康熙速即指令护军统领佟佳等“束往应援”，甘肃巡抚、提都各臣分兵固守略阳、阳平各处。
四川的再度叛乱，打乱了清军从四川进兵云贵的战略部署，原定赵良栋统帅出征云贵，也“不能如期进定云南”，专力于平息谭洪等人的叛乱。但是四川的复叛并没有影响到其它两路军出征。章泰、蔡毓荣、赖塔等大将军，仍按原定日期属时出师。
康熙十九年九月十二日，蔡毓荣部自沆州率先出兵。沆州在地接贵州东部的湖南境内，有一河，名沆水，可从沆州直通贵州镇远。清兵借助水陆之便，迅速的进入贵州境内，在同后继兵部队将军章泰部会合后，向镇远进发。守城的吴军将领张足发、杨应选等弃城逃走。清军没费一矢一箭，于十月十二日收复了镇远府城。清军派出轻骑兵向西追赶，随之恢复偏桥（镇远西）等地。
康熙自京师发出指令，以700里加急，昼夜飞驰到镇远。他写道：“镇远至贵阳，道平坦，料贼不守贵阻，必据鸡公背、铁索桥诸处。”他要求各将帅、大臣等“务同心协力，以济大事，速取贵阳，即分兵取遵义。”他特别提醒诸将：“遵义乃是叛军的后路，突入四川的叛军“势必退归。”因而，在四川的各军将领要“乘势长驱，荡平疆围”。在这道指令中，康熙还要求赖塔等部统领广西的满汉大军“速进云南”。
章泰与蔡毓荣、董卫国、林兴珠等各将官按照朝廷指授的进军策略，督率满汉大军直取贵阳。清军从镇远起兵，先后攻占了清平等城镇，于十月十七日大破吴将韩天福部，夺取了平越州，同时还收复了平越州面的新添、龙里两镇。贵阳城近在咫尺。章泰、蔡毓荣不给吴军以喘息的时间，挥军奋进，于二十一日直抵贵阳城下。
在清军即将出兵贵阳时，吴世璠急招夏国相、高启隆、王会等速从四川撤军应援贵阳，令马宝、胡国柱等继续在四川作哉。援兵尚未到达，清军已进至贵阳郊区。吴世璠惊慌失措，急忙与其叔父吴应期、将领刘国炳等率众乘夜晚逃到昆明去了。于是贵州省贵阳轻而易举被清军占据。吴世瑶的侍郎郭昌同文武官员202人投降了清军，经章泰的招降，原任清廷提督李本琛率大小文武百官上缴伪印扎归诚。
章泰继续挥军奋进，于十一月初，先后攻取了安顺、都匀、石阡、思南等城，平远（织金）知府郑开枢等献城归降。十日，清军抵达永宁州，击败了吴军，收复了永宁，突至鸡公背。距守的吴军1．3万多人，焚烧盘江上的铁索桥，慌忙逃走。盘江铁索桥是贵州通往云南的咽喉，清军夺据，就可以长驱无阻，直抵昆明城下，普安土司龙天佑、永宁土司沙起龙、礼廷试等迎请清军投诚，并表示愿架设浮桥，帮助清军顺利地渡过盘江。
贵州省境内的叛军基本平定。章泰、蔡毓荣等在贵阳“秣马已经月余”，正在等候圣旨进兵的命令，忽闻平远府又被吴攻占。原来是吴世蹯以高起隆为大将军，会同夏国相、王会、王永清、张足法等，共2万兵马，一举攻陷丁平远府。清军大将穆古统兵反攻，于康熙二十年正月二十二日把吴军击败，高起隆败军逃走，王会等率部下投降了清军。平远府再次被收复。康熙下了一道严令，即速取云南，于是大军浩浩荡荡直奔昆明。
吴世璠逃回云南后，吴氏集团已处于崩溃之中。康熙已正确的估计到“目前逆贼因迫已极，旦夕危亡，若不乘机剪除，恢定滇土，更需何日！”他再次命令章泰尽速进兵，不得推诿延迟。章泰在收复贵州后，先是借白“秣马”，逗留不进；后来又以叛军势大推托，按兵不动。于是康熙下了一道严令：如仍“逼留”，不疾速兵，将以重罪论处。康熙二十年（1681年）正月，章泰不得不起兵前进。
当章泰恢复贵州的时候，康熙就下令，赖塔一路广西大军速由南宁进兵云南。康熙十九年十月下旬，赖塔奉命，统领大军从南宁出发，经田州（田阳）、泗城（凌云）、抵达西隆州（隆林各族自治县），于十一月十五日进入云南边境。吴军将领何继祖等聚结兵马1万多人，在离安笼所30里坚守石门坎隘口。此地高耸云天，羊肠小径，易守难攻。赖塔派遣都统贝勒希福、成奇等率前队清军先进攻，他和金光祖等诸将兵分二队，做为后继。康熙二十年正月一日，清军乘势攻击，吴军被击溃，清军夺取了石门坎隘口，收复了安笼所城，吴军的总兵陈义魁等率部降清。
何继祖从石门坎兵败，逃到了新城所，会合吴军将领詹养等，又聚结了兵马2万多人，固守黄草坝，使用大象迎战。二月二日，赖塔督率满汉清兵进攻黄草坝，从早晨五、六时开战，双方一直激战到午后二、三时，吴军才被击败，夺取吴军营寨22座，俘虏了詹养、王有功和吴士兵3000多人。赖塔统兵乘胜前进，自黄草坝直奔曲靖府，吴军总兵尹士元，道元刘世忠率将吏没作任何抵抗，而归顺了清廷。清军继续收复交水城（云南沾益北）切断吴军的中路，吴将线败走。
线是在北盘江江西坡（今贵州晴隆与普安之间）被章泰部击败后而逃到交水城的。江西坡战斗打得十分惨烈，章泰统军于二月初五日到了安南卫，八日进至江西坡。线率领吴军1万多人拒战。江西坡重山峻岭，曲折盘旋，绕山上去，尤如缧纹。吴军据此险要，使用大象布阵。双方还没有交锋，清兵及其战马就被大象吓惊，回头奔溃，蔡毓荣见势急派正红旗兵督战，却也制止不了清军的奔溃。吴军驱赶象群趁势而进，而清军的正红旗兵也返身奔逃。清军疾走两天二夜，方才停止退却。清军的死尸堆积如山，大约死在吴军的手下的，有十分之二、三；互相践踏，被大象踩死，自相争着逃命而彼此格杀致死的，约占十分之六、七。这次战斗，清兵伤亡惨重，是平叛战争以来少见的。
过了二天，章泰令总兵白进功等再次发动进攻，到达砂子哨，吴军又驱赶大象下山拒战；清兵分成三队继进，战斗从中午开始，激战到傍晚，清军奋力争战，吴军最终被清军击败，线等吴军将士，乘夜逃走。章泰派都统龚图等随后追击，直赶到腊茄坡，双方再战，吴军又被击败，于是线才率领残部退到交水水城固守，结果又被赖塔战败。章泰击败线，清军收得新城所、普安州。同时，穆占也收复了黔西、大岂各州府，活捉吴军的巡抚张维坚，斩首军前。
康熙二十年（1681年）二月十五日，章泰率军到交水城，遂与赖塔所率领的广西军会合。
章泰、蔡毓荣、桑额等所统领的湖广大军和赖塔所率领广西大军，各自突破吴军的种种阻击，终于实现丁战略的大会师，这是清军的一个重大胜利。两军自交水城分路并进，于二月十九日抵至昆明郊区40里外，在归化寺附近扎营。此寺西北的金马山、正北的鹦鹉山、寺的左右为石虎岗，都成了清兵的壁垒，军容之盛，令人望之不寒而慄。