在此期间，清军因粮饷不足和兵力不足，尤其慑于“李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王”的声威，暂时对永历政权采取了战略防御的方针。为打破僵局，摆脱困境，顺治帝于十年（1653年）闰六月命洪承畴为五省经略，特授总督军务，兼理粮饷，便宜行事之权。洪承畴根据清军在湖广及两广一带往往“进守无兵，驻守无粮，旋得旋失”的教训，提出“安襄樊而奠中州，固楚以巩江南”的战略方针，主张军事上以守为战，采取守势，同时在政治上广行招抚，以瓦解敌军心，经济上开恳田亩，恢复生产。待到兵厚粮足，战守国备，再合师并进，直取云贵。
正当清军迟疑观望之时，大西军的孙、李两派竟发生了内战。顺治十三年（1656年），孙可望派军偷袭李定国，未能得逞。李定国随即率兵将桂王接至云南，改云南为滇都。顺治十四年，正当李定国准备大举出兵，与郑成功郑鸿逵“会师南都”，与王光兴、李来亨、刘体纯等义军“会师荆州”之时，孙可望却率军10万进攻云南，同室操戈，挑起了交水之战。孙可望的倒行逆失，引起大西军将士们的义愤，“白文选暨马进忠、维兴等悉叛可望来归”，投向李定国。孙可望全军瓦解，孙可望“狼狈入黔”。当清军得知“滇、黔内讧……西南另是一番世界”的消息时，使立即反守为攻，下令兵分三路，直扑云贵。1657年（顺治十四年）11月，孙可望率残部从贵州逃往湖南降清，“穷蹙乞降”。出于对李定国的一种强烈的报复心理，向清军献计，说李定国“此时兵马俱未心齐，正可剿灭。如清朝大兵进取云、贵，我等地理最熟，愿为向导，以报清朝知遇之恩”。孙可望迫不及待地“开列云、贵形势机宜”，画图山川迂曲及诸将情形、兵食多寡献之”，从而使云、贵、川的“虚实险易尽输于敌”。由此可见，孙可望作为一个手握大权的农民军领袖，他所挑起的内战，他对联明抗清事业的背叛，使大西农民军在思想和组织上受到了极大的破坏。孙可望的背叛，加速了李定国的失败。但是李定国失败之日，即是孙可望失运之时。孙可望由永历朝的“秦王”变为清朝的“义王”之后，于顺治十七年（1660年）突然死去。洪承畴经孙可望提供的情报，对西南形势“明如指掌”，对清廷原先拟定的“等三路兵马收复贵州之后，驻扎贵州，具疏请旨，勿即进滇云，定滇大兵来年内进发”的作战计划作了重大修改，建议“两路大兵同时齐发，又一路大兵前后继进，如有一路大兵先进取贵州省城，则别路大兵拟可就本省进步道路相度贵州、云南道中扼要地方兼有买运米粮处所，或分行驻扎以示即可分进滇云之势，不致三路齐集贵州省城。则我兵既有分合之势，可成犄角之形，又无屯聚拥挤争粮乏食之患，且分路驻兵得以蓄锐养威，各由经路齐进收复滇云，不致大众再有往返奔波之苦，一举而数利皆在于我……一举数害皆在于贼”。
顺治十五年（1658年）正月，清廷命令宁南靖寇大将军宗室罗托等由湖南，平西大将军平西王吴三桂等由四川，征南将军赵布泰等由广西，分兵三路进取贵州，既克贵州之后，即宜乘机进取云南”。进攻云南时，再派多罗信郡王多尼为安远靖寇大将军率八旗兵为主力。清廷和各路将领基本上采纳了洪承畴的建议，果然进军很顺利。二至三月，清三路大军向贵州进发。叛徒孙可望派了一些熟悉地形、了解李定国军情的部将充当清军的向导和奸细，清军胸有成竹，士气较高，攻势猛烈，很快攻占贵州全省，洪承畴与罗托率军进驻贵阳。吴三桂则停驻遵义一带，赵布泰军则停驻独山州一带，休整待命。十月初，清军在杨老堡（今贵州福泉县东南）召开进兵云南的会议，决定洪承畴和罗托暂留贵阳，兵分三路入云南。“多尼自贵阳入，三桂遵义入，赵布泰自都匀入，订以十二月会师云南省城。”
交水之战之后，孙可望大部人马投靠子李定国，李定国的兵力反而增强，并逐渐滋长了保守思想和麻痹思想，失去了进取精神。原来把持桂王政权的马吉翔、庞天寿等善于阿臾逢迎，仍受到李定国的重用，特别是在打败孙可望之后，昆明城内，歌舞升平，一片太平景象。当清军大举压境贵州时，李定国还逗留在滇西永昌，弹压孙可望残部的叛乱。当清兵分路并进，攻陷贵阳、遵义等地之后，李定国才从滇西回师，失去了积极反击的有利时机。李定国率主力在南路与清军卓布泰中遭遇，发生激战，大西军连败于罗炎、凉水井，全线崩溃，大营陷落，李定国的妻子家属被杀，兵民死难者不下三四十万人，大西军的精锐损失殆尽。
1659年1月5日（顺治十五年十二月十三）李定国退回昆明，永历小朝廷人心惶惶。李定国得知清军10余万分三路入滇的消息后，急忙分兵三路迎敌。吴三桂从水西（今贵州黔西县）小道绕到七星关（今贵州赫间县东）后袭击守关明军，明将白文选措手不及，兵败撤退，清军经过乌撒（今贵州威宁）入云南。多尼军进至安庄卫（今贵州镇宁）败冯双礼、刘正国部，造浮桥度过盘江（今贵州关岭西），又在松岭卫击败白文选的2万明军，然后进入云南。赵布泰从盘江罗颜渡口下游10里处乘夜偷渡后，击败明军李成爵所部万人。随后又在双河口、陆格两次重创李定国军数万人，从普安州（治所在今贵州盘县城西北）间道入云南。三路清军入滇后在曲靖会师，然后向昆明逼进。永历政权狼狈西逃，经滇西永昌（今云南保山）退入缅甸，吴三桂等率清兵穷追桂王、李定国在滇西磨盘山（马龙县西北）设立三层埋伏圈，准备反击，但由于叛徒告密，清兵以炮火轰击伏兵，双方都有伤亡，但大西军这时败局已定，李定国率余部退至孟良（云南边境），与当地少数民族一起，继续抗清。
顺治十六年（1659年）正月初三日，清军占领云南首府昆明。李定国认为清军会穷追不舍，也退入缅甸境内，并与白文先分屯边界，李定国驻猛缅。清军追至腾越（云南腾冲）西北20余里，至国境线方遇兵。清廷顺利收复了云、贵、川、广、湖五省。
顺治十八年（1661年，南明永历十五年）九月，清帝福临批准了吴三桂消灭南明永历政权以绝后患的奏章，命内大臣爱星阿为定西将军，与都统卓罗等，率京师禁旅赴滇，会同平西王吴三桂进军缅甸。清军分两路深入缅甸，于十一月在木帮（缅甸腊戍以北）会师。
永历帝入缅后受制于南明官僚马吉翔等人，李定国和白文选在中缅边境多次试图迎回永历帝未果。闻知清军入缅后，文选、定国两军进驻锡箔江边，凭江据守。缅王为平息战争，将永历帝朱由榔及其母，妻子等数百余人送交清军。白文选降清，李定国退走景洪。康熙元年（1662年）四月，永历帝在昆明遇害；五月，郑成功病逝于台湾；六月，李定国悲愤交加，病逝于云南猛腊，其子李嗣兴与刘文秀的余部均投降清廷。至此，南明最后一个政权——永历政权灭亡，清军完成了统一大陆的战略任务。
清军从入关到南下消灭南明的一系列政权，用了近20年的战争，终于建立起对全国的统治。清军的胜利不是偶然的。清军入主中原，统一中国，是大势所趋。各地的抗清义军和南明诸政权的抗清斗争已显得软弱无力，只是在时间上延续了清朝统一中国大陆的时间，不可否认，活跃于各地的抗清斗争给清廷以一定的打击，反过来促成这个新的政权吸取教训，缓和民族矛盾和阶级矛盾，对稳定社会秩序，保证战争的进行，起了重要作用。
从军事上分析，清军消灭南明诸政权的原因主要体现在以下几方面：
第一，软硬兼施。用政治诱降和军事进攻相配合，有效地瓦解了南明的抗清力量，同时也加强了清军的力量。清廷在派军对几个南明政权实施打击的同时，竭力笼络招抚南明官僚和将领，任人为贤。例如弘光政权的主力刘良佐、刘泽清、李成栋、左梦庚等所率几十万军队因接受招抚不战而降。郑芝龙也率11万明军投清。降清的明军转而成为清王朝镇压抗清斗争的急先锋。如李成栋率精兵进攻桂王政权，攻占广州等等。清军的招抚政策使清军本身得到加强。除了兵力有所壮大之外，一些明朝的著名将领如洪承畴、吴三桂、尚可喜、耿继茂等人都受到清廷的重用，他们所率的军队成为灭亡南明的急先锋。
第二，清军在战略策略运用方面和作战指挥方面有许多成功之处。相反南明诸政权一直为内讧所扰，难以精诚团结、一致抗清。由于最初军事力量有限，所以入关之初，清军先以主力镇压农民军，同时给江南的南明政权造成和平相处的麻痹思想。之后，再调集各路大军，多路进攻，南下江南，势如破竹。清军对南明诸政权的进攻，都采用的是多路进攻、包围的战术，如攻扬州、桂林、广州等城市。而且清军基本把握了有利的战机，如当得知永历政权所属的农民军自相残杀时，立刻兴师西进，在这之前却没有轻率冒进。
南明诸政权失败的最根本原因是政治腐败。各政权内部奸佞当道，派系林立，内讧迭起。其中不乏一些抗清志士，但他们却倍受排挤，不掌握实权，因而无法改变失败的命运。典型的例子莫过于史可法的悲壮事迹了，还有大学士黄道周的不幸遭遇等。因此，南明各政权虽打出了反清旗号，并有一定实力，而且一度拥有滇、贵、川、两广及湖广等大片地区，但各政权都没采取过任何减轻人民负担、恢复生产、长期抗战的积极措施，所以，它们灭亡的命运是已经注定的。
另外，南明各政权在政治上虽以收复中原为号召，但在军事上既没有正确的方针政策，也没有形成统一的军事力量。朝廷苟且偷安，不思进取，一些将领合理的建议不采纳，以至永历政权一度出现的反清高潮成为昙花一现。各政权为争帝统彼此敌视，结果被清军逐个消灭。