史可法对朝廷的苦谏无济于事，要把抗清事业进行到底，唯一可行的是靠自己身先士卒，艰苦斗争。史可法为督师期间，千方百计地化解四镇总兵之间的纷争，他在八月份视察二刘军队，在九月份调解黄、高交恶，都是急于要建立抗清防线，以达到“守江北以守江南”的目的。为守江南，在江北应有三道防线：第一道是“河防”（黄河防线），第二道是“淮防”（淮河防线），第三道是“江防”（长江防线）。史可法最急于建立的是第一道防线，并且不以防守为满足，一心一意要进兵河南。恢复中原。为此，他命驻泗水的总兵高杰驰赴河南开封、归德（今商丘地区），力图进取，并及时抵御清兵南下，并调黄得功和刘良佐二总兵驻兵安徽颍上、毫县一带，这里靠近河南，以便相互支持。根据史可法的奏请，南明朝廷分定整个大扛以北的“汛地”（即防地）：长江上游是左良玉的汛地；天灵州而下到仪征、三叉河，是黄得功的汛地；三叉河以北到高邮境内，是高杰的汛地；从淮安向北到清江浦（今江苏淮阳市）是刘泽清的汛地；从王家营（淮阳市北）到宿迁一段，是督师史可法的汛地，这个边防分工，史可法完全把自己作为普通将领，一样地领受战斗任务，为此曾有幕僚认为这样做有失督师的身份。但大敌当前，史可法要以身作则，他要为南明王朝鞠躬尽瘁。
顺治六年（1644年）十月下旬，清廷决策分兵定向，征服全国。令英亲王阿济格等率军进攻陕北，镇压李自成起义军；令豫亲王多铎等率军南下进攻南明弘光政权。十月二十四日，清廷传谕河南、南京、浙江、江西、湖广等处文武官员人等曰：“尔南方诸臣当明国崇桢皇帝遭流贼之难，陵阙焚毁，国破家亡，不遣一兵，不发一矢，如鼠藏穴，其罪一。及我兵进剿，流贼西奔，尔南方尚未知京师确信，又无遣诏，擅立福王，其罪二。流贼为尔大仇，不思征讨，而诸将各自拥众，扰害良民，自生反侧，以启兵端，其罪三。惟此三罪，天下所其愤，王法所不赦。用是恭承天命，爰整六师，问罪征讨……”就当时的形势而言，清廷的决策是过高地估计了自己的力量的，因为当时清军的战斗力虽然比较强，但人数相当有限。多尔衮等人把自己的主力分别投放在相隔数千里的两地同时发动大规模战役，在战略上是完全错误的。它不仅在一旦受挫时势必呼应不灵，而且大军既出，整个华北地区清军的守御力量非常虚弱。就在清军分兵作战的关键时刻，李自成的大顺军在河南怀庆地区发起了反击战，从而使清廷统治者如梦初醒，急令多铎改变进军路线，调头扑向怀庆，取胜之后再渡黄河攻潼关，与阿济格的军队夹攻西安。否则，即使多铎军南下一举攻下南明政权，但在其腹地的大顺军于怀庆得手之后，则完全有可能乘清军后方空虚，取道长治直指北京。这样一来清廷在北京的统治就受到了严重的威胁。因此可以这样说，由于大顺农民军在怀庆地区展开反清斗争，几乎吸引了全部清军主力，才推迟了弘光朝廷覆灭的时间。对南明政权而言，这正是背水一战的好机会，如果趁机派兵北上，收复山东、河北，未尝不是一种自强之道，况且在客观上对大顺农民政权的抗清斗争也是一种支援。山东总督王永吉曾派人前往北京附近地区打探消息，得知“建州精骑尽往征闯，北直、山东一带皆单虚”，因此向弘光政权建议：“若简骁劲马、步二枝疾趋沂济，为奇兵电掣星驰，计日可复二城。若二城复，兖、济、临、德遂成为破竹。诸军辐辏，联络犄角，攻其无备，必建奇功。”然而这个合理建议却被弘光朝廷束之高阁。在清军倾巢西向夹攻李自成农民军时，史可法仍念念不忘所谓“君父之仇”，主张“宜速发讨贼之诏，严责臣与四镇悉简精锐，直指秦关……”，从而使清廷有了喘息之机，开始逐步实现其各个击破的统一方略。
当时，清朝统治者对李自成大顺军的力量估计不足，摄王多尔衮企图令清兵在分兵西攻农民军之后，南下攻打福王政权。但李自成指挥大顺军从山西、河南发起的北伐，却打乱了多尔衮的如意计划。多尔衮不得不令豫王多铎停止南下，先从河南西攻潼关。1645年初清军占领潼关、西安，大顺农民军被迫南撤，明朝的残余武装力量见大势已去纷纷降清，清军的武装力量由此迅速扩大，于是清朝统治者才可能出兵南下，摧毁弘光政权，夺取全国的统治权。顺治二年三月初七（1645年），清军分兵三路，自龙门关及南阳并进南下。一路由多铎率领，出虎牢关（今河南蒙阳县西北汜水镇，位于大山之上）；一路由固山额真拜伊图率领出龙门关（一名伊阙，今河南洛阳市南龙门）；一路由兵部尚书朝岱率领，走南阳。不久，三路清军会师后攻克归德（今河南商丘县南），然后又从归德分两路南下，“如入无人之境”。五月四日清军攻占军事重镇徐州，守卫的明总兵闻风而逃，弘光小朝廷面临“燕巢危幕，朝不保夕”的局面。
许定国叛明降清清朝军队之所以很快渡过黄河，顺利地夺取归德，而后直逼南京，归根结蒂在于南明福王政权的极端腐败。南京的小朝廷里风波迭起，以马士英和阮大铖为代表的阉党压制和迫害东林党人，守备在江北的四镇总兵在清军压境时还在抢占地盘，相互火并。史可法督师北上迎敌，然而黄得功和刘良佐拒不从命，致使率兵北上的高杰孤军深入，高杰本人在睢州（今河南睢县）被明总兵许定国诱杀。当高杰被害，其部下大乱屠睢的消息传到江南以后，史可法“流涕顿足叹曰：‘中原不可为矣’。遂如徐州，以总兵李本身（按：高杰的外甥）为提督，统杰兵”。说明当时许定国诱杀高杰，完全破坏了史可法制订的以开封、归德为根据地进图中原的战略计划，同时由于弘光政权在江北的军队互相攻杀，史可法被迫亲赴徐州去安抚乱军。而此时已到了清朝大军分别从河南、山东大举进攻的前夕，史可法此举，已经挽回不了弘光政权在徐淮等处的败局了。因此可以说，许定国诱杀高杰事件，加速了弘光政权的灭亡。
许定国在明末后任副总兵已有数10年，因明末战乱，许定国逐渐走上拥兵自保的道路。他领兵占据河南睢州一带，拚命扩充军队，很快拥有万余军队，成为屯兵睢州的重要地方实力派将领。崇祯十七年（1644年）三月，即许定国进入河南大约半年以后，明朝被李自成的农民军所推翻。不久，清军进入北京，而这时南京也成立了弘光政权。国内这些重大的政治变化，使河南地区的形．势极为复杂，以至出现了清政权、弘光政权和李自成农民三种政治力量相对峙和割据的地区。处在这种错综复杂的政治环境之中，作为一个故明总兵，许定国自然很快与弘光政权建立了隶属关系，成为弘光在河南的重要将领。到了九月，督师史可法令兴平伯高杰率兵移驻徐州，并节制开封、归德一路，以抵御清军，从而使屯兵睢州的许定国受高杰的统辖。与此同时，弘光政权又授予许定国“镇北将军”印以示倚重．然而许定国对弘光的命令采取了拖延甚至抵制的态度，阳奉阴违，首鼠两端，暗中与清军联络，表示愿意接受招抚。由于弘光方面史可法、高杰对河南地区斗争的复杂性估计不足，对许定国过于轻信，这就不能不铸成大错。许定国诱杀高杰是清初历史上的一次偶然事件，但是换一个角度看，其中也有某些必然性。许定国代表的这些明朝文武官员的活动，突出表明了明末统治阶级内部的四分五裂、将相离心，这也正是明朝迅速灭亡，清军能在短期内消灭南明残余势力，统一全国的重要原因之一。当然，如果没有这个偶然事件，清统治者也会迅速出兵南下消灭南明政权，总之，南明福王政权的灭亡则是必然的了。
睢州守将许定国在清军大举南下的关键时刻，投降清朝，诱杀高杰，从而使弘光前线政局陷于被动，这一不幸事件，严重打乱了史可法的军事部署。史可法以普通将领身份前往王家营到宿迂一带督师时，正值严冬，但史可法与将士们同甘苦，所以士气很旺。总兵官刘肇基一举夺回宿迂，清兵拔营逃走，取得了胜利。清兵不甘心失败，又围攻邳州，史可法令刘肇基驰援，双方相持半个月，南明军队不屈不挠，最后清兵被迫撤退，邳州解围。史可法深入前线，初战告捷，曾打算派人联络正在抗清的山东榆园农民军，却不料出现了许定国的叛乱。高杰被杀死，其部队数万人群龙无首，其它三镇总兵欲争取高杰的士兵，黄得功企图袭击扬州，吞并高杰余部，史可法闻讯顾不上在徐州督师，忙赶回扬州制止内乱。却不料清军乘机自归德攻占了徐州和泅州（安徽泗县），然后清军顺利由泗州渡过淮河，直逼扬州。四镇中的刘良佐、刘泽清“以入卫为辞，避而南下”，逃之天天。
扬州保卫战史可法虽然竭力筹划防御，但江北那些既跋扈又怯懦的将领们，根本不服调度。奸党马士英趁机提拔卫允文为兵部侍郎，削夺史可法的部分兵权。屯兵武汉的宁南侯左良玉，袒护受阉党迫害的东林余党，也在此时率兵几十万东下九江，以“清君侧”为名发动了内战，声称欲入南京讨伐马士英等阉党，马士英则调江北四镇官兵迎战。大敌当前，明军却不战而内乱，无异于自取灭亡。自清军攻占顺德之后，史可法认为“河险已失”，急欲“提兵赴泗，正思联络凤（阳）、泗，控守淮南，不意复有上游之警”，弘光令史可法火速移师堵截左良玉。史可法连忙上疏忠告弘光帝：“上游不过欲除君侧之奸，未敢与君父为难。北兵一至则宗社可虞。……北兵南来，则历历有据，声势震荡，远近惶骇，万一长淮不守，直抵江上，沿江一带，无一坚城，其谁御之？”此时黄河防线早已全线丢失，清兵已逼近淮河一线，大敌当前，弘光帝却被马士英挟持，令史可法“督诸军渡江入援”。君命难违，史可法只得率所部人马，驰赴南京。在他身后，清军已渡过淮河，正以每日推进50里的速度直逼南京。左良玉大军被黄得功击败之后，渡江北上降清，弘光政权又遭到沉重一击，情势急迫，已经抵达南京近郊燕子矶的史可法，欲求入京面陈军机大计被拒绝，弘光帝又有诏令，令他立即率师返防。此时的史可法身为督师却无师可督，欲北上守淮河而清军已渡河南下。史可法欲哭无泪，仰天长啸，空怀悲切。
弘光元年（1645年）四月初十，史可法火速率部重新奔赴前线，十二日赶到天长，得知盱眙已被清军包围，他急令黄得功、刘良佐和刘泽清及两淮地方军驰援，自己率部先行出发，奔救盱眙。行半路得知盱眙守将已经降清，援军侯万岩部全军覆没，于是昼夜兼程再奔向泗州，谁知泗州守将李遇春又降清。史可法疲于奔命却无处可守，一切都已经太晚了！又经过一天一夜的急行军，史可法奔回扬州，忽忙部署这个江北重镇、南京屏障的防守事宜，不久，气壮山河的扬州保卫战就开始了。
清豫王多铎进占泅州后，于四月十四日渡过淮河，直扑扬州。打先锋的，正是许定国。多铎因畏惧史可法的威名，对南下还有些迟疑，在许定国的极力怂恿下，多铎才决议尾追史可法，并以兵部尚书汉岱为前锋，率部杀向扬州。
史可法于四月十四日赶回扬州后，四处求援，可朝廷与诸将无动于衷。史可法一面发布文告，安定人心，加紧修筑防御工事，一面以“血书寸纸驰报兵部”。并向江北各镇将官发出紧急文书，要求火速增援。南明朝廷的兵部尚书要职正被阮大铖窃踞，他正想借刀杀人，除掉史可法，所以血书至兵部，“兵部”不应。刘泽清占据淮安正准备降清，刘良佐入京“勤王”，正暗中与清兵联络；黄得功率兵至芜湖，正全力阻截左庚所率的左军残余；驻高邮的原高杰部将李成栋，也不肯就近援救扬州。扬州是南京在江北的门户，然而城内守兵单弱又得不到外援，史可法只得决议死守杨州城。
扬州城内各路军队加起来总数也不过1．8万人，比起多铎的10万人马，兵力要薄弱得多。除了刘肇基率4000兵自白洋河连夜驰援之外，还有监饷郎中黄日芳召集川将胡尚友、朝尚良，率领所部驻守在扬州东郊茱萸湾（俗名湾头）。先前奔援泅州的督师部属，也由应廷吉统率而来，驻瓦窑铺，和胡、朝二军成犄角之势，互相声援。兵部至事何刚已被任命为贵州遵义知府，但他不忍舍弃史可法，而率领精兵忠贯营驻守瓦窑铺，其它如副总兵乙邦才、庄子固、楼挺等人，都带了有限的人马到达扬州。到二十一日甘肃总兵李栖凤、监军副使高歧风率所部4000人到达扬州。难能可贵的是，扬州的四乡农民因遭受多铎前锋部队的骚扰，纷纷要求进城参加扬州城的保卫战，扬州人民的奋起给了以史可法为首的守城官兵以极大的鼓舞，大大加强了城防的力量。