李定国联合广东义师，于1653年东围肇庆。清将尚可喜、耿继茂自广州增援，进驻三水（广州西），同时派出部分清军援救肇庆，与李定国军在四会河口遭遇，结果李定国军被击败。1654年李定国率余部转移进攻目标，东破长乐（广东五华北）后，又回师粤西南，连克高州（治所为今高州）、雷州（治所为今海康）、廉州（治所为今合浦）三府，战果辉煌，李定国军增至20万人。1654年10月（顺治十一年），大西军围攻广东新会，威胁广州。清军前锋两大战将平南王尚可喜和清南王耿继茂株守广州，一筹莫展，连连向清廷告急。新会位于珠江三角洲广是广州的海上门户。清军一边死守新会，一面从水路向城内供应援兵和粮食。大西军以陆战擅长，缺乏水战经验和船只，因此李定国约郑成功会师广东。然而郑成功派出的舟师一再误期，大西军久攻新会不下，军中温疫流行，士气低落。清廷调都统珠玛喇为定南将军，率满汉大军从江西增援广东。珠玛喇的大军与驻三水的尚可喜和耿继茂军队会师后，合兵进攻大西军，双方激战于栅洲，大西军连续失败，损失惨重。李定国退保新会，清军攻城，李定国用火炮还击，并用象阵冲击清军，李定国又令步兵4000人随后自山上向下猛冲。尚可喜率军从背后插入大西军阵地，李定国军损失惨重。1655年3月，李定国率军退回广西，清军穷追不舍，大西军退守南宁。在广东的清军趁机收复了高、雷、廉三府及三州八县以及广西二州四县共22城。“定国力屈不能复出，西南之业衰矣！”李定国后来又曾分兵东下浔州、横州，企图重新打开两广的抗清局面，但这时局势已发生了变化。清廷派富有军事经验和剿抚农民经验的洪承畴，“经略湖广、江西、广西、云南、贵州等处地方，总督军务，兼理粮饷，坐镇长沙镇压西南的抗清斗争。经过长期的消耗，李定国军到1656年时仅剩6000余人。时值孙可望称帝心切”永历小朝廷寄居在孙可望篱下，大臣被孙可望随意杀戳。永历帝万般无奈，给李定国送去血诏，要求速往“救驾”。1656年3月，李定国抢先一步，从贵州安隆将永历帝迎往云南昆明。永历政权尽管腐败无能，但它却维系着分散于各地的抗清势力，是各阶层合作抗清的一个象征。留守昆明的军队都归附了李定国，桂王政权封李定国为晋王，刘文秀为蜀王。孙可望军仍在贵州东部，眼见废帝自立的阴谋成为泡影，后方又被李定回占据，孙可望恼羞成怒。
1657年秋，孙可望以“清君侧”为名，调兵十几万渡盘江，进攻昆明。孙可望留冯双社守贵阳，以白文选为前锋，自率马进忠、贺元仪等西进。水历政权闻讯后即刻削去孙可望的秦王称号，速派李定国、刘文秀迎战孙可望。双方激战于曲靖的交水。双方隔河对峙，一时胜负难料。李定国兵力虽少但颇得人心，得道多助，关键时刻，孙可望营中的白文选及马进忠、冯双礼等临阵倒戈，孙可望防不胜防，余部大溃，只好率余部东逃。退至贵阳，孙可望投降了洪承畴，成为农民军的可耻叛徒。
清廷因孙可望投降和告密，而摸清了大西军的兵力布署以及南明政权内讧的情况，决定大举进攻云、贵。1658年（顺治十五年）4月，清军分三路进攻贵州：以贝子洛托为宁南清寇大将军会同经略洪承畴，为中路，从湖南向西推进；西路以平西王吴三桂和定西将军墨勒根虾（即李国翰）为首，从四川向南推进；东路以征南大将军卓布泰会同提督钱国安，从广西向北推进。三路清军由郡王多尼统摄，预期在贵州会师。
清军已大军压进贵州，而李定国却逗留在滇西永昌，忙于镇压孙可望残部的叛乱。洪承畴与洛托在常德会师后，4月经沅州（湖南芷江）、靖州（湖南靖县）进入贵州，并攻占了镇远，然后与卓布泰的东路军合攻贵阳。明将马进忠及各官员闻风而逃。吴三桂的两路军在合州（四川合川）击败南明守军，获战舰而经重庆入贵州，迅速攻占了遵义，缴获了大量的粮食，俘获明军约5000人。活动于川南的李来亨等率十三家军会同南明谭洪、谭谊、谭文等部从背后以水师攻重庆，吴三桂又回师救援，谭家军降清，致使大顺军的反清再次失败。
清军总帅多尼于6月率京师禁旅从荆州（湖北江陵）出发，9月进入贵州与三路清军在平越（贵州福泉）会师，然后统一调遣各军，进驻贵阳。直到这时，李定国才从滇西回师。清军经过几个月的休整，于12月兵分三路进攻大西军，多尼自帅中路军，经关岭进攻北盘江铁索桥，直趋水西，攻占曲靖，尔后向云南省城进攻，全程约1000里；北路吴三桂军从遵义进攻七星关，抄袭大西军的后路，向云南省城进逼，全程约1500里，故先中路军10天出发；南路卓布泰军从都匀经盘江、罗平，沿途消灭明军余部，尔后也向云南省城进军，全程约1800里，故又先吴三桂军15天出发。
由于李定国回师云南已耽误了时间，面对清军几路攻击，只好匆忙设防应战。李定国令白文选驻守七星关，阻击北路吴三桂；令冯双礼驻兵鸡公背（约在安顺一带）以抗击清中路军的时犯；令张克望驻扎在南盘江之黄草坝（贵州兴义），截击清南路军。李定国亲率主力据守北盘江之铁索桥，居中策应各路。
清军各路按周密的作战计划向云南推进。清中路军轻而易举地击溃了冯双礼的阻拦，进至关岭。李定国只好令人焚北盘江铁索桥而撤退，多尼军进驻曲靖。吴王桂率清军绕道乌撤土司的境内，避开大西军驻守的七星关天险，出其不意地从背后袭击白文选军，白文选腹背受敌，不战而退败。清军南路卓布泰军与李定国军遭遇，李定国列象阵迎战，分全军为30营，列栅固守。卓布泰军一举击溃象砗，然后从两翼出击，李定国军连败于罗炎、凉水井（贵林兴义东），全线崩溃，大营陷落。李定国妻子被杀，将士死难者逃亡者不下三四十万人，大西军的精锐尽失。
1659年1月（顺治十五年底），李定国率余部退回昆明。清军几路猛追猛打，李定国只好奉永历帝走永昌（云南保山），清军会师于昆明。吴三桂等率清兵穷追不舍。永历帝出逃腾越（云南腾冲）。李定国在撤退途中，于滇西磨盘山（即高黎贡山）令白文选设伏，阻击清军。清军不知是计，兼程追击而来，约有1．2万人进入大西军的包围圈。但由于叛徒的告密，清军停止追击，并抢先以炮火猛轰大西军的设伏地区，结果使大西军的伏兵死伤三分之一以上。磨盘山一役，清军也有较大伤亡。但这时大西军的败局已定，大西军再也无力抗击清军了。李定国只有率残余力量撤往腾越，而这时永历帝早已越过边界，逃往缅甸境内避难。李定国在中缅边界一带，继续与清军周旋，时刻威胁着清军的边关。但由于李定国一心一意保护永历帝，军中给养无着，且携带眷属，累赘不堪，实际上部队已没有什么战斗力了。
1662年（清康熙元年）1月，吴三桂军大举入缅，俘虏了永历帝，不久永历帝被绞死。从而结束了南明的最后一个政权。噩耗传来，李定国悲愤交加，于8月病死。清帝福临向中、外宣布，云、贵、川、广、湖五省平定。
大西军转战西南10余年，建立了巩固的抗清基地，得到了当地各少数民族人民的拥护和支持。大西军的抗清斗争虽然失败，但将士们在抗清斗争中表现出的英勇品质和作出的英雄业绩是难以磨灭的。李定国死后，剩下的数千名农民战士大都遣散归农，西南地区农民的抗清斗争仍时有发生。
夔东十三家军的抗清斗争大西军抗清的最后失败，标志着西南地区轰轰烈烈的抗清斗争基本宣告结束。自此以后，全国范围内的抗清斗争已不多见，清朝已进入顺利发展的和平时期。唯有川、陕、湖广三省边界的夔东十三家军和东南沿海上的郑成功还继续坚持着抗清斗争。
大顺军余部离开了明政权之后，在郝摇旗、刘体纯、袁宗第、李来亨的率领下先后进入荆襄和川东地区。由于南明军队内部争权夺利，互相顷轧，排挤和打击大顺军，所以大顺军毅然放弃了联明抗清的计划。他们在巫山、归州（湖北秭归）、房县一带山区，建立了抗清根据地，众推刘体纯为首领，“听节制”，同时联合驻扎在这一地区的原明朝军队，号称“夔东十三家军”。刘体纯驻军于巴东，袁宗第驻军于大昌（四川巫山县北），贺珍驻军于大宁（四川巫溪县），各自屯田自给。从巴东西至四川的夔州，称为西线。郝摇旗驻军于房县，以此为中心占有了附近的保康、竹山、竹溪等地，称为北线。李来亨驻军于归州、兴山，以茅麓山为基地，称为东线。此外．南到靖扛以南的少数民族地区，西南到利川，是原明军阀谭氏三兄弟的驻军之地。周围还有一些零星的各阶层的抗清武装。这一大块抗清基地，位于大巴山、武当山、巫山和荆山四大山系之间，山势险峻，物产丰富，正是农民军生存发展的好地方。十三家军注意开荒生产，招集逃亡百姓令其安居：“来亨等势稍振，屯耕山田，发收麦粟草绵，供粮食衣履，亦遣人市盐铁荆西。居民或与往来市贩。”十三家军对内“则以课农练兵为本”，对外则抗击清军，当地农民纷纷加入十三家军，致军队扩大到几十万人。自1651年以后，十三家军经常主动出击，曾攻打过襄阳、彝陵、归州、宜昌等地，令清军手足无措。
1658年，为打击清军三路进攻云贵大西军的作战计划，十三家军冒着远离基地的危险，两次攻打重庆，试图减轻大西军的压力。第一次是在1658年8月，刘体纯、李来亨、袁宗第等联合谭文三兄弟的明军，从水路攻打重庆，因为吴三桂防守严密而退回。第二次是在次年的1月，十三家军以谭氏兄弟所率明军为先头部队，仍由水路攻打重庆，“战舰蔽扛，势甚猖獗”。再次包围了重庆。后因谭氏军队内讧并投降了清军，十三家军只好收兵。
当清廷镇压了西南以大西军为主的抗清斗争之后，又把镇压的矛头指向了夔东的十三家军。1661年（顺治十八年），清川陕总督李国英献计“合营进剿”。清廷调集大军30万，以权臣鳌拜之弟穆里玛为靖西将军，国海为定西将军，加上总督李国英，分兵三路围攻十三家军的抗清基地。清军作了周密布署，从1662年（康熙元年）开始，调兴安、郧阳兵为一路，攻打房县、竹山；调四川兵为一路，进攻夔州、建始、巫山、大宁、大昌；调荆州、宜昌兵为一路，进攻远安、兴册、巴川、归州。显然，清军以30万重兵合围巴蜀一隅之地，农民军处境十分不利。为了掌握主动，十三家军首先围攻巫山，清军被困城内。清军增援巫山，并截起义军粮道。起义军只好撤围败退。清军则沿途追击，由于众寡悬殊，主将刘体纯兵败自杀。经过1年多的浴血奋战，十三家军的一些主要将领如郝摇旗、袁宗第等都先后牺牲，许多地区落入清军之手。李来亨率余部退守兴山，虽然曾在房县七里坪大败清军，但终究是寡不敌众，不久，李来亨的军队就被清军团团围困于兴山县西的茅麓山上。这里是李来亨的根据地，将士们凭借有利的地形，继续与清军鏖战。1664年（康熙三年）从2月至8月，李来亨率领农民军顶住了清将李国英部29余万的围攻，并屡次挫败清军。直至9月，由于叛徒的出卖，引清兵从后山而上，攻进山寨。李来亨带领全军将士不屈不挠，誓死抗击。终因弹尽粮绝，败局已定，李来亨全家自焚。全军万余人，除百余人被俘外，没有人投降。十三家军联明抗清斗争就此结束。这支农民队伍，继承了李自成、张献忠农民军英勇斗争的传统，在全国抗清趋于低潮时不屈不挠地继续抗清，坚持战斗达10多年之久，这是非常可贵的。
§§§第四节 南京陷落弘光政权土崩瓦解
明朝灭亡之后，明宗室先后在南方建立起一系列地区性的政权，包括福王弘光政权、唐王隆武政权、鲁王监国、唐王隆武政权和桂王永历政权。清军从入关到消灭南明政权，经过了近20年的战争，终于完成了统一中华大地的战略任务，建立了对全国的统治，历史从此又翻开了新的一页。