1648年11月（顺治五年秋）明军阀堵胤锡与何腾蚊为争夺地盘而发生矛盾。堵胤锡命李锦所率的荆、襄十三家军由夔州东入湖南，攻夺常德。而何腾蚊的部将马进忠也奉命进驻常德。马进忠性本骄狂，既怒于堵胤锡的调军，又担心大顺军“并其军”，于是一怒之下，“乃焚刍粮解舍从间道趋湘乡”，“驱百姓出城，纵火一遗一椽”，并焚毁了城庐以及沿扛过往的船只，大掠常德之后走武冈，因而李锦、高一功到达常德时，只见到了无法防守的空城一座。大顺军于是引兵向东，在湘潭击败清军钱国安军的阻击，连克益阳、湘潭、湘乡、衡山等县，进而围攻长沙。李锦率农民军使用了多种办法，如挖壕穿城，绑木为梯，炮火猛攻等，仍无济于事。其它的明军冷眼观望，李锦只能孤军作战。到年底，由于清军的增援，农民军只好放弃长沙。
马进忠等军阀劫常德西走，其它的明军纷纷效法，“守将皆烧营走”，致使新收复的州县为之一空，湖南局面顿时陷入一片混乱。清廷以都统谭泰为镇南大将军，率兵20万由江宁出发，水陆并进，反攻湖南和江西。1648年3月，清军在九扛击败南明军队7万人的阻击，缴获了大量的渡江船只。清军顺利渡过长江之后，连克南康（江西星子）、饶州（江西鄱阳），向南昌逼进。金声桓、王得仁顾不上包围赣州的战斗，连忙由水江回师，固守南昌，与清军相持70余天，结果中了清军的缓兵之计。6月，清固山额真谭泰、何洛会率兵围攻南昌，金、王只能困守孤城，他们拥有精兵，但却“不能出寸步，日夜荒宴，而眼穿外援”。南昌城一直被围困到第二年二月（清顺治六年正月），南昌西门守军投清，引清军入城。明大学士姜日广殉难，金声桓苦战负伤投湖而死，王得仁则被清军俘获后杀害。
南昌告急时，李成栋一拖再拖才率军前往援救，却出师不利，遭到清军中途袭击，1648年11月在赣州城下的初战即遭惨败。1649年初，李成栋再次出兵，兵驻赣州的信丰。谭泰派清军从赣州包围了信丰，李成栋战败溺水而亡。永历政权派出的其它援军也遭到清军的伏击而溃败。清军相继攻占了抚州、建昌（江西南城）等地，重新恢复了对江西的统治。
1649年2月，清军乘虚而入湖南境内。清定远大将军郑亲王济尔哈朗率军进入长抄后，与孔有德联合进攻活动于湖南各地的明军。由于李锦已从长沙撤围东去，何腾蛟坐守湘潭空城，故而被清将徐勇俘获，送至长沙杀害。4月，清军进至辰州（湖南沅陵），攻占宝庆（湖南邵阳），连破明军28营，孔有德部攻占永州（湖南零陵）耐歼灭明军数万人，至此，湖南明军只有马进忠守武冈，马进才守清州。永历政权在湖南的地盘几乎全部丢失了。4、5月间，李锦和高一功率领的部分大顺军由湘西分道退入广西。这年冬天，与李自成共同起义的大顺军重要领袖李锦（李过或李赤心）病逝，大顺军又受到一次重大打击。剩下的10万人，由高一功及李过的养子李来亨统领。
李自成的另一部将郝摇旗所率大顺军在黎平（贵州黎平县）、永从（黎平县南）一带孤军作战，并连遭清军打击。清军孔有德部先后攻占了道州、武冈。明军全州守将闻风而逃，清军又顺利地占领了全州，不久进入桂林，并四处打击溃散的明军。至此，湖广全为清军占领。
清军于1650年（顺治七年）2月进围广州。桂王出逃橹州，留大将杜永和、范承恩守广州，李元胤、马吉翔守肇庆。杜永和率明军在广州城外设防，掘壕三道，设置木栅，引通海水，以防清军。清军久攻广州不下，乃在广州城四周筑长堤，紧紧包围了广州。相持数月后，时值盛夏，广州城内土卒多病，眼看难以坚守广州。逃至梧州的桂王急派陈邦傅、高一功增援广州。然而陈、高二人不和，陈邦傅为报私愤，竟然派人挑拔广西土司不听高一功调遣，并与李来亨的大顺军仇杀。于是，关键之时，高一功率众西归，于冬天北入东川与夔东十三家义军联合抗清，置广州于不顾。胨邦集率领的明军驻清远，马吉翔的军队仍驻守肇庆，对广州被困数月均不出兵救援。10月，清军的江西援军开到广州城下，广州守将范承恩因与杜永和有矛盾，密与清军联络，放干了濠沟中的海水，使清军夺占了炮台。清军于12月攻陷了广州，杜永和逃往琼州。清军由广州出兵，迅速兵临桂林城下。守卫桂林的各路明军弃城而逃，只有督师瞿式耜坐守空城，成为光扦统帅，结果在桂林被清军攻陷后，他英勇就义。而水历带已逃至了南宁。大顺军在进入贵州的途中，由于陈邦傅的恶毒挑，受到了大西军孙可望部队的袭击，高一功不幸阵亡。大顺军余部在李来亨领导下，于1651年与郝摇旗、刘体纯的队伍会师，然后“连寨相结”，放弃了与明政权合作抗清的计划，继续进行抗清斗争。
南明永历政权在清军的步步紧逼之下，四处飘泊，桂王由肇庆仓皇西奔，马不停蹄却无立身之处。这时，李定国等所领导的大西军又出现在抗清斗争的最前线，掀起了新的抗清高潮。
大西军余部的抗清斗争大西军抗清的西充之战失败后，张献忠所建的大西政权遂告失败。大西军余部由他的四个养子即四大将军孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇率领。1647年2月，大西军从四川綦江出发，进入贵州，破遵义，渡乌江，克定番，并在当地少数民族群众的配合下，一举攻占了贵阳。4月，大西军乘胜挥师直下云南，5月就占领了昆明。由此，大西军的势力从川南扩大到云、贵一带，在西南地区沉重打击清军的嚣张气焰，把抗清斗争推向了一个新阶段。
大西军纪律严明，兵马三日一小操，五日一大操。凡发兵出剿，所到之处，鸡犬不惊，云贵地方的社会秩序安定祥和，生产恢复发展，百姓安居乐业。由于大西军执行了比较正确的民族政策，不仅很快消除了民族隔阂和误解，而且加强了各民族间的团结，大西军因此得到各族农民的拥护和支持。据记载：“定国所将，半为僳偎、倮、儒佬。”由此，大西军在西南地区建立了巩国的抗清基地。
1649年正月，大西军鉴于清军的日益猖狂，南下迅速，主动提出与永历政权联合，起初遭到桂王的拒绝。但到了1651年秋冬之际清军开始进逼广西，桂王走投无路，不得不与大西军联合。1652年2月，孙可望迎桂王居于贵州的安隆所。这样，大西军消除了后顾之忧，独立地领导着西南地区的军民，进行不屈不挠的抗清斗争。
1652年（顺治九年）3月，大西军发动了大规模的反攻。永历政权封孙可望为秦王，李定国为西宁王，刘文秀为南康王，令各率部攻清。大西军领导集团决定孙可望留守贵州居中策应和指挥。李定国率主力8万，由步、骑、象队等组成。出湖序，由武冈、全州直趋桂林，进逼广州，刘广秀率编师6万攻四川，下重庆，取成都、汉中，直逼关中。北伐抗清之前，大西军作了周密的战略部署，并严格军纪，规定军队“一不杀人，二不放火，三不奸淫，四不宰耕牛，五不抢财货”。两路北伐大军士气高昂，初战告捷。
刘文秀率领的大西军一路势如破竹，突进四川，攻叙州、泸州，破重庆，然后攻占了成都，并把吴三桂的清军压缩在川北保宁一带。但在攻打保宁时，刘文秀轻敌麻痹，致使吴三桂率部奋战突围退往汉中，而刘文秀的军队则受到重大损失。
李定国所率的大西军由川东入湖南。清将孔有德见大西军来势凶猛，乃以沈永忠率重兵扼守沅州（湖南芷江），令钱国安、马雄、马全节分守南宁、庆远（四川宜山）、梧州等地。孔有德亲自前往桂林督师，企图与从四川南下的吴三桂军钳击大西军于滇黔。因此，截断孔有德等川湖清军的联系，攻占桂林，歼灭孔有德部，这是具有战略意义的战役。6月，李定国率8万大西军回师湖广，攻占沅州、靖州、武冈等地，与马进忠都会合。然后，出其不意地，李定国从西延大埠（广西资源附近）急行军袭占全州，夺下了进入广西的门户，进迫桂林，然后走捷径直趋严关。全州、严关的战斗，使得“清兵大败，横尸遍野”。桂林清军甚少，李定国驱战象攻城，昼夜不息。清将孔有德亲自登城指挥反击。“七月初一（阴历八月四日），有德再挑精锐，逆于榕江，兵未交而象阵前列，劲卒山拥，尘沙蔽日，马闻象鸣皆颠厥。有德众逐奔，掩杀大败，有德反以身免，策马入城”。大西军乘胜追至桂林，数10里之城，包围了三匝。大西军军容整齐，旌旗遍野，甲仗耀日，城内清军看得胆颤心惊，丧魂落魄。孔有德眼见局势不可挽回，乃“聚其宝玩于一室，手刃爱妾姬，遂闭门自焚死”。明军攻占桂林之后，李定国乘胜连下柳州、梧州，清军马全节、马雄等军队皆被击溃，很快收复了广西全境。李定国又回师北上，连下永州、衡州，直取长沙，兵锋直指江西吉安一带。同时，孙可望率的白文选以少数民族军为主约5万人，列象阵进攻辰州（湖南沅陵），清兵徐勇战死。大西军的节节胜利，使清廷大为震惊，急令谨亲王尼堪率清兵10万迎战，增援楚粤。李定国避开清军锋芒，主动撤离长沙。1652年11月，尼堪军进抵湘潭，明军守将马进忠不战而逃，清军先头噶布什贤部追击明军，却在衡州遭到李定国军的4万人的伏击。双方在衡州城下血战四昼夜，大败清军，击毙尼堪。这样，李定国“兵出征七月，复郡十六、州二，辟地将3000里”，收复湘、桂，大破清军数10万，“两蹶名王，天下震动”。
1653年，李定国率大西军主力由广西进入广东，势如破竹，连克开建、德庆，直驱肇庆，眼见大西军领导集团制订的战略计划就要实现。这时活动在闽、浙沿海的郑成功抗清部队，也计划南下惠州、潮州，与大西军会师。”退守荆巴一带的大顺军在郝摇旗，刘体纯、李来亨等领导下，也密切配合李定国在两广的军事进攻、北出商洛，西攻湘鄂，牵制清军。全国各地再次出现新的抗清高潮。
然而，大西军尽管有着在战场上叱咤风云，屡挫强敌的辉煌战绩，却无法克服自身的局限性。加上桂王政权中的党派斗争一直很激烈，使大西军的两大主将李定国和孙可望之间的裂痕日深。孙可望为了树立自己的威望，竟不惜同室操戈，他擅自破坏原定的作战计划，约定李定国至沅州议事，企图杀害李定国，为避免与孙可望发生正面冲突，李定国放弃了在湖南战场上有利的反功时机，率军退往广西，又转入广东，拟与郑成功联合收复浙闽，进攻南京。清军趁李定国撤兵广西之机，进行反攻，孙可望急于求成，率大西军数10万人迎战清军，清廷由贝勒屯齐代替尼堪，从永州（湖南塞陵）向宝庆进军，在周家坡一带与孙可望属下的冯双礼、白文选部遭遇。大西军据险阻击，与清军列阵对峙。孙可望试图趁天下雨在夜间反攻，结果先遭清军袭击，孙可望只好率部退走贵阳。于是，大西军在湖南所收复的州县，均重为清军占领。