崇祯十六年（1643年）冬，正当李自成的农民击败明军主力，入定关中，收取三边，军威极盛之时，张献忠于清顺治元年（1644年）初，率军至万县，提出“暂取巴蜀为根，然后兴师平定天下”的口号。整顿部队，休整数月后，利用各地明军士气不振，连下忠州、涪州（涪陵），在铜锣峡（四川巴县东）击溃明巡抚陈士奇部，一举攻克川东重镇重庆，俘杀陈士奇及瑞朱常浩，川东既下，即由水陆两路进攻成都，8月会师成川，建立政权，国号大西，建元大顺。
顺治二年下半年，随着李自成大顺政权和南明弘光政权的失败，清朝政权加紧了对张献忠的政治诱降和军事威胁，一面宣称“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢权，世世子孙永享富贵”，一面又调兵遣将，“会剿四川”。顺治三年（1646年）正月，清廷命肃亲王豪格为靖远大将军，率军由陕西入川，欲一举消灭大西农民军。7月，清军已至汉中逼近川北。在清军大军压境，四川各地地主不断叛乱的严峻形势下，张献忠决定弃川入秦，继续斗争。
8月，张献忠率军离开成都，9月9日攻占顺庆（今四川南充），停留20余日后北上西充（今四川西充）。大西军为了加强即将进入陕西的战备工作，在西充休整了两个多月。不料此时原大西军骁骑营都督刘进忠投降了清军，并带领清军由陕西进入四川，11月26日抵达南部县（今四川南部）。从投清的大西守将口中得知张献忠的御营驻扎在西充县的凤凰山下后，豪格当机立断，令护军统领鳌拜率八旗军先行，自统大军随后急进，日夜兼程，27日早晨到达西充，向凤凰山下逼进。
对于清军的突然到来张献忠毫无思想准备，所以当侦探兵报告对面山上出现清兵时，“献忠闻警不疑，以为谣传”。张献忠在得到探兵再次报告后，仍未引起重视，带着几个士兵骑马出营，亲自探听清军虚实。在一个小岗上，张献忠被清军发来的冷箭射中，壮烈牺牲。清军趁机向大西军发起进行，大西军一片混乱。
因大西军突遭袭击，来不及组织有效的抵抗，伤亡惨重。余部在平东将军孙可望（监19营）、安西将军李定国（监16营）、抚南将军刘文秀（监15营）、定北将军艾能奇（监20营）四将军带领下，组成了新的领导集团，这也是张献忠的遗愿。四将军为保存有生力量，改变了北上陕西在清军腹地抗清的战斗计划，当机立断，由顺庆南下，日夜兼程，努力摆脱清肃亲王豪格军的四处追击。大西军余部以锐不可挡的气魄，强渡长江天堑，歼灭前来堵击的约20万残明军队，一举攻占了军事重镇重庆，又乘胜攻占了綦江（今四川綦江），从而获得了短暂的喘息。然后，以四将军为主的领导集团在綦江发布了著名的文告，指明了大西军今后的斗争方向：“皇上（指张献忠）汗马血战20余年……，方欲驰骋燕、赵，还定三秦，为天下除残去暴，开万世不拔之基，不意创业未半，中道崩殂……尔等各营大小将领，传渝兵丁人等，各宜同心协力，……克成大事……”綦扛文告”得到了全军将士的理解和支持，“传谕之后，欢声满营”，显示了大西军继续抗清的决心。大西军余部南下云贵，开辟了新的抗清基地。
从1644年6月到1646年底，在李自成的大顺农民军和张献忠的大西农民军的浴血奋战之下，秦岭南北，大河上下，从北方地区掀起了全国抗清斗争的第一个高潮。
农民军联明抗清策略的形成清军入关后，仅用斗年多的时间，就重创了李自成的领导的农民政权，摧毁了南明弘光政权，显示了年轻的清王朝的实力和优势。对处于逆境中的农民军来说，大顺军和大西军均新遭大败，失去了核心人物，元气大丧。这两支义军面对蓬勃崛起的清王朝和南明政权之间的争夺战，不得不筹划下一步的战斗方针。南明政权迅速败亡，清军在平定中原之后，又把进攻的矛头指向了浙、赣、闽、粤东南地区。清军铁蹄蹂躏之处，国内民族矛盾迅速激化，各地的抗清斗争不断涌现，既有贫苦农民、渔民的抗清斗争，也有汉族士大夫和少数民族头领的抗清斗争。大敌当前，农民军和汉族地主阶级被迫互相结拢，虽然彼此之间的仇恨一时难以消除，但只有进行一定程度的联合才能共存亡。在生死存亡的关头，联明抗清阵线孕育而生。
到1646年底，清军已经占领了黄河以北以及东南沿海地区，尽管它的统治还不甚稳定，但清王朝的优势却非常明显了；大顺、大西农民军和南明部队相继失败，撤退到湖南、两广、川南一带，环境艰苦，前途暗淡。但是，席卷大江南北的各族人民的抗清斗争给大西军和大顺军带来了希望。清朝军队顾此失彼，疲于奔命，随着清军的推进，其统治力量和进攻的势头也开始减弱。于是，农民军和南明政权面对共同的敌人，开始协调相互的敌对关系，走上了联合抗清的道路，因而在南方出现了抗清力量重新的强大。
当时，南明总督何腾蚊驻守长沙，兵力微弱。而清军占领江南之后，正向闽浙进军，并加紧对江西、湖南的军事进攻。而李自成的大顺军余部虽说还有几十万人，但因力量分散，同样面临被清军各个击破的威胁。农民军领袖们毅然决定改变战略目标，顾全大局，于1645年秋冬之际，郝摇旗、刘体纯等率数万农民军开至湘阴，向何腾蚊部队靠拢，表示合作抗清的意图。何腾蚊鉴于清军压境，自己又兵微将寡，无力再与农民军对敌，于是接受了合作抗清的建议。于是郝摇旗等“招其党袁宗第、蔺养成、王进才、牛有勇皆来归，骤增兵10余万。不久，大顺军余部力量最大的一支，即由李过（李锦）、高一功等率领的军队，拥奉李自成之妻高夫人进入湘西，与南明巡抚堵巍锡联合抗清。于是，大顺军与南明军队的抗清联合阵线初步形成，从而使南方的抗清力量大大加强。到1649年，大西军经过反复慎重的考虑之后，也作出了与南明永历政权“联合恢剿”的策略。由于大西军当时已在西南地区建立了较为巩固的根据地，武装力量也得到加强，故而在与南明永历政权的联合中掌握了主动权，强调大西军在联明抗清中的独立地位和继续奉张献忠的“秦王”称号。由于形势危急，到了1651年春，清军开始向广西地区发起猛攻，如果没有大西军保护，永历小朝庭将难以生存。于是双方妥协，永历政权接受农民军的“联合恢剿”、“合师北拒”等建议，大西军则接受永历帝的年号，并负责保护永历政权的安全。这样，在西南以区，以大西军为主掀起了又一个抗清斗争的高潮。
大顺农民军认清了局势，首先采取了联明抗清的策略，阻止了清军的顺利南下，推动了全国抗清高潮的形成。而南明永历政权在大顺军和大西军以及全国抗清力量的共同支持下，虽然一度控制了江西、湖南、两广以及西南等广大地区，但却没能把握住这一有利的时机，致使农民军用鲜血换回的成果付诸东流。因为在抗清联明阵线中，南明政权始终对农民军猜忌、防范，不肯重用并力图捆绑农民军的手脚。再加上南明政权的腐败和南明军阀部队的霸道，农民驰骋战斗，疲于奔命，徒然损耗了力量而于事无补。结果，抗清形势江河日下。
大顺军余部的抗清斗争大顺军奉行了联明抗清的策略之后，摆脱了孤军作战、腹背受敌的被动局面，使中南一带的抗清力量大增。除了大顺军之外，还有何腾蛟招来的左良玉余部马进忠、张先壁、黄朝宣等南明军队，有由堵胤锡节制的于大海、李占春、袁韬、武大定等率领的四川义军，还有滇军赵印选、胡一清的部队。具体说来，农民军以郝永忠（摇旗）、刘体仁（纯）所率部众约四五万人归附原明湖广部督何腾蛟、李锦（原名李过，后改名为李赤心）、高必正（高一功）等率众36万归附原明湖南巡抚堵胤锡。何腾蚊将大顺军旧部与明将左良玉旧部以及自己统帅的军队合编为13镇，同奉明永历年号。这些反清力量“雄踞湖南，乘便窥伺”。何腾蚊与堵胤锡分路出兵，郝永忠等随何腾蛟留守湖南，李锦等随堵胤锡进军荆襄，致使清军守将飞报朝廷告急：“我皇上若不急发大兵南下，恐两王已定之疆土，非复朝廷之。有也。”
堵胤锡及李锦的军队将辎重留放于公安、竟陵（湖北天门），然后由李锦率军攻打荆州（湖北江陵）。守城的清军利用硫璜火炮死守荆州，致使农民军伤亡较大，双方相持不下。顺治二年夏（1645年），刘体仁（纯）于八月间会合袁宗第的义军在荆州以西进攻清军，略夷陵，过荆门，转战于兴安、郧西（湖北西北部）一带，以牵制清军，配合李锦部队进攻荆州。到顺治三年正月，刘体仁又北攻襄阳（襄樊）、承天（湖北钟祥），并联络河南南阳一带的农民起义军郝好海、韩榴子等队伍，自襄阳北进，突袭邓县。农民军英勇无畏，冒着枪林弹雨架云梯、挖地道，四面进攻，终于破城而入。与此同时，刘体仁又振兵把邻近前来援助荆州的清军及地方官兵全都围歼。刘体仁的农民军乘胜与高必正军联合，攻占了湖北的当阳、荆门、沙市、远安等城。
1646年春，清廷派平南大将军勒克德率满蒙八旗精兵大举进犯湖广。大顺军务部互相配合，在岳州城下与清军激战10余次，有力地阻止了清军的顺利南下。7月，刘体仁分兵九路开始三面围攻荆州，清荆州守将总兵郑四维仅率3000兵力困守城内待援。农民军一面猛攻，一面挖掘窑洞，修栅筑垒，准备长期围困荆州。直到1647年初，清军的部队在勒克德指挥下从江宁前来增援，农民军的后方公安、竟陵等地接连被清军攻占，进攻荆州的农民军受到了内外夹击。于是农民军只好撤退，堵胤锡退入湖南，李锦则西撤到夷陵，荆州被放弃了。
清廷派出大将孔有德、尚可喜、耿仲明率大批清军进攻湖南。何腾蛟所属的13镇之一的马进忠部在阳逻（湖南沅江县境）击败清军后，进占岳州（湖南岳阳），与在湖北转战的李锦部互为声援。1647年3月，清军猛攻岳州，马进忠率军撤至岳州湖口驻防。郝水忠率军趁清军麻痹之时突袭岳州的清军，与清军在滕溪、湘阴展开激战，三战三捷，声威大震，湘南大部分地区被反清的联合力量所控制。何腾蛟踌躇满志，准备大举进攻武昌之后，再收复江西。却不料清军自岳洲下湘阴，直指长沙，协同何腾蚊守卫长沙的明军陷于内乱，“相攻杀，城内焚掠一空”。清军趁乱攻入，长沙失守，何腾蚊败逃。由于明军各镇畏缩不前，大顺军孤立无援，湖南州县大部分为清军所占。大顺军余部在李锦、高一功和刘体纯、袁宗第的带领下分别退入川东的巫山、巴东一带，“将倚深山密林，勾连川楚‘伪逆’，……势仍叵测”。
南明唐王政权倾覆后，大顺军又支持桂王政府，一直战斗在抗清斗争的最前线。1647年初，明降将李成栋率清军攻入广东，攻克肇庆之后，沿珠扛进犯广西，一直打到桂林。永历帝仓皇出逃梧州，经平乐、桂林、全州、直奔湘西南之武冈。然而4月，清将孔有德等在湖南发起进攻，下长沙，克衡州，与李成栋军配合，步步紧逼。8月，桂王政府的军阀刘承胤降清，清军入武冈，桂王连夜逃命。正当形势万分危急之时，广东一带抗清义军蜂起，攻袭广州，李成栋奉命回师救援。于是郝摇旗等农民军协同何腾蚊所率的明军，于11月在全州（今广西全县）给清军以沉重打击，“大败三王（孔有德、耿仲明、尚可喜）兵，斩级无数”。取得了南明史上最著名的定州大捷（顺治四年十一月）。大顺军声威大振，清军被迫退保湘南。
1648年（顺治五年）是抗清斗争形势发生重大转变的一年。在全州大捷的鼓舞下，降清明将金声桓反正于江西，降清明将李成栋则反正于广东，清军因之失去了江西和广东，湖广为之勒摇，于是抗清浪潮再次高涨。大顺军与明军乘胜大举反攻，何腾蛟、瞿式耜在广西聚兵，挫败了清军对桂林的围攻，进兵湘桂地区，连克靖州、沅州、全州、武冈、宝庆、常德、衡州等地。李过、高一功率大顺军攻克荆州宜城之后，引兵东进湖南，先后攻克了益阳、湘潭、湘乡、衡山等县。到年底，大顺军联合其它明军，合围长沙，直趋汉水北岸，几乎收复了湖广地区的全部失地。抗清形势为之一变，桂王政府重又迂回了肇庆。几乎与此同时，山西姜襄反正于大同，回民米喇印、丁国栋于甘肃起义反清。因此全国出现了空前大好的抗清高潮，各地抗清活动格外活跃。
但是，腐朽的桂王政权，不仅不能利用抗清斗争的有利形势，反而加剧了内部的斗争，随李成栋反正的官僚绪为“定党”，随永历帝护驾的诸臣则为“吴党”，另处还有什么“扈驾元勋”与“反正元勋”的各路军阀的权力之争。明军内部争权夺利，各图私利，百般刁难排挤大顺军，严重影响了抗清斗争的发展，给了清军以可乘之机。