当两艘重型英舰进入西炮台附近作战水域时，陈化成下令开炮。守军以猛烈的炮火阻击英舰，激烈的炮战进行了两个半小时，英旗舰“皋华丽”号及其它各舰被击中多次，死伤二十余人。英国一军官后来追述说：“我方舰队自与中国军队作战以来，中国人的炮火以这次为最厉害。”陈化成虽年已七旬，在近两年的战备中始终坚守职责，威望较高。在此次炮战中，他奋不顾身地亲自操炮轰击敌舰，与士卒一起战斗。牛鉴三次派人持令箭要陈化成退避宝山，都遭拒绝，不得已从宝山率兵增援吴淞，但一见敌弹落于身旁，即返身后退，继而率兵西逃嘉定。王志元也跟着弃阵而逃。
当西炮台正面激烈炮战时，四艘轻型英舰驶入黄浦江，逼近吴淞镇南面的蕴藻浜，以猛烈炮火压制吴淞镇炮台（安有十门大炮）的火力，掩护登陆兵占领了该炮台。不久，吴淞镇清军实施反击，迫使英军退回堤岸。正当吴淞镇激战之际，西炮台正面被英军突破，大队英军随即登陆。接着，从吴淞镇登陆之敌也从侧后袭击西炮台。陈化成在敌军前后夹击下，仍率兵百余名坚守炮台，最后全部阵亡，表现了英勇顽强的牺牲精神和崇高的民族气节。英军占领西炮台后，随即占领了宝山县城。吴淞东岸的东炮台也被英军两艘轮船上的海员和陆战队占领。
吴淞口失陷后，该地区的大小火炮，一部被毁，大部为英军所获。这些火炮中，不少装有炮车和简单的瞄准具。英军对其中某些火炮质量的改进，甚感惊讶，而对于吴淞口的防御工事，则认为较广东、福建、浙江沿海均差。
吴淞失陷，上海大震，官吏和富豪纷纷出逃，引起上海人民的极大愤怒。6月16日晚，英舰“戴窦”号护送运输船队载着从印度来援的英军二千五百人到达吴淞口外，使英军兵力又有增加。于是，英军派出第18团和第49团以及炮兵、工兵分队共约千人，于19日由吴淞南下，另以八九艘舰船溯黄浦江而上，水陆两路向上海进犯。由于守军事先即已撤离，英军未遇抵抗就侵占了上海。上海制炮局新铸的铜、铁炮一百七十一门及大批存粮，均落入敌手。21日，英军一部乘火轮船二艘、舢板四五只进犯松江，在距城八里处遭到总兵尤渤率领的二千陕甘兵的阻击。英军发炮轰击，守军隐蔽不动。待敌接近时，枪炮齐发，予敌军以杀伤。激战半日，英军被迫撤退。22日，英军再次进犯，仍未得逞。英军在大肆抢掠之后，于23日损出上海，集中于吴淞口外，扬言北上京津，实则准备溯江西犯。
四、镇江保卫战
英军攻陷吴淞口后，清廷一面催促耆英、伊里布等由浙江驰赴江苏，会同牛鉴“办理夷务”，加紧议和，一面继续从华北、东北调兵遣将，并命工部尚书赛尚阿为钦差大臣，驰赴天津，会同直隶总督纳尔经额加强天津地区的防务，防止英军北犯。而对于长江下游的防务，仍未予以足够重视，只是同意由浙江调兵二千，协助江苏驻军（五六千名）防守沿江要隘及江宁府。耆英、牛鉴等一意求和，对防务只是虚应故事而已。
7月初，英军援兵全部到齐，璞鼎查、巴加和卧乌古随即于7月6日率领十一艘军舰、九艘轮船、四艘运兵船和四十八艘运输船，装载陆军一万余人，驶离吴淞口，溯长江而上。所有舰船编组成先锋舰队和五个纵队，每个纵队有八至十三艘运输船，由一艘战舰率领（第三纵队由一艘运兵船率领），并接受该舰舰长的指挥。每纵队之间保持三至五公里距离。沿途以测量船为先导，边测量，边前进。另外，英军在吴淞口留有军舰两艘，用以封锁长江口，保证后路安全。英军西犯过程中，福山、鹅鼻咀和山等长江险隘处的炮台守军，因兵力薄弱，稍事抵抗，即弃阵而走。
7月14日下午，英军摧毁镇江东面五十里的山关炮台（有炮二十门）。之后，因风小暂停西进，只派测量船继续上驶，进行侦察。17日，大队英舰进入镇江江面，随即封锁瓜洲运河北口，阻断漕运。
镇江位于长江和运河的交会处，是运河的咽喉，江宁的屏障。镇江城雄峙长江南岸，西北有金山，东北有北固山、焦山、象山。战前，由副都统海龄率旗兵一千六百名、绿营兵四百名驻守。城内大炮因已大多调运吴淞，仅留下数门。英军侵占吴淞后，四川提督齐慎（4月授参赞大臣，赴浙防英）带江西兵千余名、湖北提督（6月署江南提督）刘允孝带湖北兵千余名仓卒赶到，驻扎城外，协助防守。但在英军兵临城下的危急时刻，将领间互不协同，各自为战，没有集中统一的指挥。海龄未派部队控制金山与北固山等制高点，而将全部旗兵收缩城内，紧闭四门，不准人民出城。
巴加和卧鸟古曾亲自登上镇江西北的金山寺，察看周围地形。侵略者所见到的是：坚固的城墙上没有士兵守卫，只有城西南的半山坡上新建了三座军营。于是他们认为，清军主力可能已经撤至城外，进攻镇江城将不会遇到什么抵抗。
英军进攻吴淞时，主要由海军担任，这次进攻镇江，则主要由陆军负责。参战的陆军共六千九百一十五人，编为第一、二、三旅和炮兵旅。进攻部署是：第一旅（二千三百一十八人）、第三旅（二千一百五十五人）和炮兵旅担任主攻，矛头主要指向镇江西南郊高地的清军，第二旅（一千八百三十二人）祖任助攻，指向镇江东北，主要任务是牵制和分散清军兵力。
7月21日晨，英军开始进攻。右翼的第一、第三旅和炮兵旅在镇江西北的金山附近未遭抵抗即顺利登陆。第一旅上岸后，为分割城内外清军，直指西南山坡上的清军兵营。经过数小时激战，清军不支，齐慎、刘允孝率部退往新丰镇（今江苏丹阳北）。英军第三旅登岸层，则沿着西城根，直指西门。
与此同时，英军第二旅在北固山一带登岸，直薄城下，冒着清军的炮火，蜂拥爬梯登城。守城旗兵誓死抵抗，有的把敌人推下城去，有的扭住敌人一起跳下城墙。上午10时许，北门被打开，大队英军冲入城内，向西门方向进攻。
进攻西门的英军第三旅遭到清军的顽强抗击，城门久攻不下。中午，英军一个爆破小队在炮火掩护下，用三个火药包（火药一百六十磅）将瓮城门炸开。此时，由北门冲向西门的英军已将内城门打开，于是大队英军由西门蜂拥而入。
守城清军节节抵抗，与敌人展开巷战和肉搏战。许多旗兵宁死不屈，有的杀死自己的妻儿，然后与敌人拚死搏斗，直至牺牲。海龄督战到最后时刻，也自杀身亡。英军破城后，大肆奸淫烧杀，全城大火弥漫数日，繁华的镇江城遭到了极其严重的破坏。
镇江保卫战是鸦片战争中清军以劣势的兵力，落后的武器，打得最为英勇悲壮的一战。英军在这次战斗中投入的兵力，是鸦片战争开始以来最多的一次，所付出的代价也是巨大的（死三十七名，伤一百二十七名）。事实再一次表明，只要清军将领决心抵抗，有敢于牺牲的精神，部队还是有一定战斗力的。恩格斯曾经指出，如果英国侵略者。到处都遭到同样的抵抗，他们绝对到不了南京”。
在英军西侵过程中，江苏沿江一带人民和东南沿海各地人民一样，对侵略者的入侵进行了英勇的回击。英军侵入吴淞口，占领宝山、上海等地后，曾多次派遣小股部队向内地探路搜索，当地人民自动组织起来，伺隙袭击侵略者。太仓州皋桥一带农民曾预设埋伏，诱敌上岸，以锄头等击杀敌人，侵略者终于不敢再行上岸。靖江人民也用抬枪等袭击英舰，迫使敌人撤走。镇江、扬州、瓜洲、仪征等地盐民和渔民疍户，也纷纷拿起武器，杀鬼子，破洋船，狠揍入侵之敌。长江北岸人民在短期内就组织了八九万人的团练义勇，群众争献钢铁铸造大炮，准备迎击侵略军。
五、《南京条约》的签订
早在7月16日，道光帝就密谕耆英，只要英国息战退兵，便同意割让香港，并增开通商口岸。镇江失守后，道光帝次心专意“议抚”，授权耆英、伊里布“便宜行事，务须妥速办理，不可稍涉游移”，并令奕经所率援军暂缓由浙赴苏，“以免该逆疑虑”。然而，英军仍然不理睬清政府的“羁糜”，他们决心打到江宁，逼签城下之盟。
8月3日，英军留兵一部于镇江，舰队开始向江宁开进，9日抵达江宁江面。11日，英军在观音门附近登岸，军舰摆开了轰城的架势。当天，耆英自无锡赶到江宁，在英军大炮的威胁下，派人与英方开始了可耻的“和谈”，14日即全部接受了英方提出的苛刻条件。接着，道光帝先后发出了“不得不勉允所请，借作一劳永逸之计”和“各条均准照议办理”的谕旨。29日，耆英、伊里布、牛鉴等在侵略军旗舰“皋华丽”号上与英方全权代表璞鼎查签订了外国侵略者强加于中国的第一个不平等条约——《江宁条约》，即《南京条约》。条约规定清政府割让香港，开放广州、厦门、福州、宁波、上海等五处为通商口岸，赔款二千一百万元（等于当时清王朝全年财政收入总数的36%，相当于全国旗绿各营岁饷用银总数的70％）。签约后，美军舰船陆续撤往定海一带，第一次鸦片战争遂告结束。
《南京条约》签订后，美、法等国也趁火打劫，相继强迫清政府签订了中美《望厦条约》和中法《黄埔条约》等不平等条约。