2月21日，英国驻华海军司令贺布率水兵三百五十人，携带六磅火箭炮一门，法国驻华海军司令卜罗德率法军一百六十人，携带野战炮二门，华尔率洋枪队五百六十人，搭乘轮船炮艇，自上海开抵吴淞口登岸，在清军配合下，向驻于高桥镇的太平军发起进攻。当时，高桥镇由数百名太平军“老兄弟”及数千名新战士防守，他们以简陋的武器，进行了英勇顽强的抵抗。由于敌军火力较猛，最后被迫撤退。侵略军攻下高桥后，即交由清军防守。
2月28日，贺布率英国水兵和水手三百五十人、炮兵三十五人（携榴弹炮四门、野战炮一门），卜罗德率法军二百人（携榴弹炮二门），另有洋枪队七百五十人，由上海搭乘十一只轮船，溯黄浦江而上，开抵上海以南约五十里的闵行镇，3月1日黎明在南岸登陆，向宵塘镇进攻。太平军凭垒抵抗，使华尔七处受伤。终因侵略军火力猛烈，太平军工事被毁，难以守御，不得不放弃肖塘后撤。3月14日，进攻泗泾的太平军又遭侵略军攻击，被迫撤退。
李秀成在苏州得知进攻泗泾受挫后，对进攻上海的计划作了如下调整：由驻青浦的李明成（李秀成之弟）等首先“合兵力攻七宝”，然后进攻泗泾，得手后，“于沿江连营，以为相持固守之计”；陈炳文率部由青浦南面的天马直取松江，并由李明成派兵助攻；松江攻克后，交李明成等驻守，陈炳文部则“赴吴淞口相地安营，屯兵驻扎，以逸待劳，而为缓步进兵之计”；刘肇均部“由嘉定境出野鸡墩，于吴淞江、黄渡等处安扎营盘，深沟高垒”。总的方针是：“四面云屯，将上海包围定叠”，以待敌人“内中自变”，“乘机计取”，“缓步进兵”，避免强攻。
七宝与泗泾是由上海去松江的必经之地，太平军一旦攻占，就可切断松江与上海之间的通道，使松江陷于孤立无援的境地。因此，当太平军准备进攻七宝时，敌军方面也决定发动进攻，以防止太平军攻占上述两处。当时，原驻天津的英军已调至上海，使驻沪英军总数达到近三千人。侵略军实力倍增，气焰更为嚣张。
4月3日，贺布率一千四百九十七名英军（携大炮九门），卜罗德率四百一十名法军（携大炮四门），另有“常胜军”一千二百人，在侵华英军司令士迪佛立统一指挥下，由上海出发至七宝，次日凌晨乘大雾迷漫向王家寺太平军营垒逼近，前队进至距大营仅六十码的地带。驻守王家寺的太平军约四五千人，大营以木栅围筑，实以泥土，外有深沟环绕，相当坚固。上午8时45分，侵略军开始以大炮三面环攻太平军营垒。双方交战约半小时，太平军不支，被迫撤退。接着，侵略军又转攻泗泾方向的龙珠庵太平军营垒，遭到迎头痛击，死伤七十余人。5日，侵略军全部出动，向龙珠庵发起猛烈攻击。此处约有八千太平军据守，在武器装备远占优势的外国侵略军疯狂进攻下，不得不撤出阵地。至此，太平军攻占七宝、泗泾的计划落空了。
4月17日，侵略军二千四百余人又分乘英法军舰，溯黄浦江而上，对上海东南四十里的周浦进行袭击。太平军猝不及防，弃垒东走川沙。
（二）嘉定、青浦相继失陷
正当外国侵略军在上海附近疯狂进攻太平军之际，曾国藩应江苏官绅之请，将原拟派往镇江以威胁天京的李鸿章所部淮军六千五百人调往上海。在七艘外轮的接运下，从4月5日起分三批由安庆出发，5月2日全部抵沪。淮军的到来，给太平军进攻上海增加了新的困难。
在淮军赴沪期间，英法侵略军头目贺布、士迪佛立、卜罗德等于4月22日共同商定了进一步进攻太平军的计划，决定立即占领嘉定、青浦、南桥（今上海市奉贤县城）等地。
4月27日，侵略军近四千人携火炮三十门，在李恒嵩所部清军五千人的配合下，自上海向嘉定发动进攻，在南翔鹤查山为太平军所败。29日，侵略军用大炮轰毁控制嘉定水道的两座营垒，太平军败退。侵略军随即包围嘉定，采取“围三阙一”的部署攻城：由英法军攻南门；“常胜军”攻西门；清军攻东门，虚留北门，以清军设伏。守城太平军五六千人，非但没有城防大炮，连抬炮、火绳枪等火器也为数极少，大部为竹矛等冶兵器。5月1日晨，侵略军火炮齐发。太平军牺牲数百人，不得已留百余人坚守南门，掩护全军由北门退出，嘉定遂陷。退出北门的太平军遭清军截杀，又牺牲二千人，损失惨重。
5月6日，侵略军与清军近万人（内英法军二千六百一十三人、华尔“常胜军”一千八百人、清军数千人）携大炮四十门，由上海出发进攻青浦。12日，敌军用大炮将城墙轰两个缺口，随即冲锋。守城的太平军约四千人依托城上工事，冒着枪林弹雨顽强抵抗，终因寡不敌众，被迫撤离城墙。敌军乘势蜂拥入城，青浦县城遂陷。太平军牺牲约千人，二千人被俘。
5月17日，英法军二千六百余人和“常胜军”二千余人自青浦出发，向南桥太平军进攻。新任署理江苏巡抚李鸿章也派参将程学启等率淮军自浦东南汇、周浦前来，会同外国侵略军作战。南桥是个小镇，太平军守军不满千人，但周画筑有较坚固的防御工事。当天下午，敌军先用大炮轰击两小时，然后冲向土墙。这时，隐蔽在土墙后的太平军突然用抬炮、火绳枪和少数欧制武器猛烈射击，将卜罗德击毙，并打退了敌人的冲锋。当敌军再次炮击和冲锋时，太平军才撤出南桥镇。
5月20日，敌军又攻占南桥镇南面的柘林。21日，太平军主动放弃奉贤县城。此时，敌军获悉太平军正反击嘉定，于是匆忙撤回上海。
（三）李秀成率军反攻半途而止
嘉定、青浦等地相继失守，李秀成感到局势严重，便亲率精兵方余人，自苏州出发，进行反攻。
反攻作战首先从太仓开始。此前，在外国侵略军向嘉定、青浦进攻的同时，江苏巡抚薛焕就派知府李庆琛率兵五千余人，进扎太仓东门外板桥地方，准备伺机夺占太仓。1862年5月14日，李秀成到达太仓，次日开始与清军接战。17日，清军大败，死伤过半，李庆琛也被击毙。此战，太平军缴获不少洋枪和大炮。
李秀成率军击败太仓清军之后，即分兵进逼嘉定、青浦。嘉定由英法军四百人和清军参将熊兆周部据守。士迪佛立、格尔森等英法侵略军头目得知嘉定被围，即率兵千名，携炮十三门由上梅驰援。25日，侵略军在南翔遭到阻击。26日，士迪佛立等分兵五百人突入嘉定城，救出被围英法军，逃回上海。嘉定重新为太平军占领。
围攻嘉定的同时，陈炳文、郜永宽部太平军进围青浦，但不久又被调往嘉定助战。5月28日，李秀成以嘉定既克，便会同陈炳文等部共二万五千人转攻青浦，并乘胜连占泗泾，七宝等要地。青浦驻有“常胜军”千人和英军六百人。华尔曾几次率兵由松江往援，都为太平军所阻。6月9日，青浦敌军冒死突围，逃回松江，但“常胜军”副领队法尔斯德被俘（后被华尔以大批军火赎回）。
太平军于5月底开始围攻松江。由于久攻不下，李秀成于6月17日撤松江围，督率谭绍光、陈炳文、郜永宽等部五六万人进逼上海。首先围攻扎于新桥的淮军程学启部营垒，进至法华寺、徐家汇、九里桥一带。由于程学启部拚死抵抗，太平军反复冲杀，营垒终未能破。18日，李鸿章督牵参将张遇春，郭松林等部三路驰援，与太平军激战于九里桥，虹桥等处，结果太平军不支，退回泗泾。这时，李秀成已接到洪秀全回救天京的诏旨，遂放弃泗泾、塘桥等处营垒，将嘉定、青浦、太仓等处的防务交由谭绍光负责，自率大队回到苏州，与各将领会商救京之策。
李秀成亲率精兵反攻上海之敌，虽未能攻下上海，但收复了嘉定、青浦，给了英法侵略军和“常胜军”以应有的打击。外国侵略军数量有限，侵占的地方越多，其兵力就越分散，这就使太平军能够以数量上的优势和勇敢精神，弥补火器落后的短处。太平军攻克嘉定、青浦，曾使英法侵略军为之丧胆。李鸿章奏称：“西兵为贼众所慑，从此不肯出击”。左宗棠也说：“夷人之畏长毛，亦与我同，委而去之，真情毕露”。这就打破了英法侵略军和洋枪洋炮不可战胜的迷信，也证明了太平军只要善于在战争实践中不断总结经验教训，是能够找到一套对付洋枪洋炮的战法，并进而夺取洋枪洋炮，以武装自己，战胜敌人的。
当然，太平军第二次进攻上海，在战略上是失策的。上海是中国的领土，太平军自然完全有权攻占，但是，在湘军正准备席卷金陵，天京面临严重威胁的情况下，从战争全局考虑，太平军当以集中力量对付湘军为宜。另一方面，这时第二次鸦片战争已经结束，中外反动派已勾结起来镇压太平军，再次进攻与外国侵略者利益攸关的上海，正好为他们直接配合清军作战提供了口实。
除了战略决策错误以外，太平军在作战指导上也存在一些问题，如决心不果断，兵力不集中等。当英法侵略军赤膊上阵，公开进攻太平军时，李秀成不是增兵反攻，而是继续采取“缓步进兵之计”，寄希望于敌人“内中自变”，“乘机计取”，结果事与愿违，希望落空。太平军虽发起过两次较大规模的进攻，但每次参战的兵力不过三五万人，数量上不占绝对优势，这就很难给装备上远占优势的敌人以致命性的打击。