书城养生烟草工业与人类健康
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第27章 吸烟与疾病(14)

众所周知,尼古丁是烟草中主要的有害物质之一。如果说烟草组织里面有诸如CO、煤焦油等成员,尼古丁则是烟草组织里面的头号“冷血杀手”!现有的研究结果表明,尼古丁可以激活交感神经系统,交感神经系统的过度兴奋对患有心血管疾病的患者们来说绝对不是一件好事。交感神经兴奋对心血管系统的作用和兴奋剂的作用是一样的。如果还是不容易理解,可以想象一下战场上战士们杀敌的场景。他们手握冲锋枪,大喊一声:“冲啊!”然后向敌人阵地冲去,热血沸腾、心潮澎湃、两眼圆瞪、怒发冲冠、大汗淋漓……那就是交感神经兴奋的表现。可想,要是交感神经长时间处于兴奋状态,估计大罗金仙也受不了。动物实验研究及理论研究提示尼古丁可能加速动脉粥样硬化,但是临床研究却尚未能证明此种效应。尼古丁可以通过血流动力学效应促进急性心血管事件的发生,然而尼古丁似乎并不会增加血栓的形成。比较使用烟管吸烟的人与使用经皮注射尼古丁的患者的临床试验也证明,尼古丁以外的其他毒性物质是诱发急性心血管事件的最重要因素。最后,有关尼古丁与心血管事件的剂量反应曲线是平坦的,这提示我们,如果尼古丁有诱发急性心血管事件的作用,那么在暴露于相对低浓度的香烟烟雾中仍会发生这种不良反应。

(一)尼古丁的急性心血管效应

尼古丁可以通过增加心率和心肌收缩力而增加心排血量,通俗地说就是心跳加快,心脏搏动增强。尼古丁口胶剂能够加重心肌缺血。在麻醉后的狗身上,冠状动脉对尼古丁具有双向的反应。其具体过程如下:最初,血流在大的冠状动脉血管以及小的阻力血管均有所增加,这被认为是心肌代谢需求增加的结果。接下来,血流会减少,这可能是由α肾上腺素能受体介导的冠状阻力血管收缩所导致的。正如之前所描述的,吸烟可能会导致冠状动脉收缩。这被认为是由尼古丁介导的儿茶酚胺的释放所引起。健康的不吸烟者咀嚼4mg的尼古丁口胶剂,被认为能够阻止因心率增快所致的冠状动脉血流增加。这些结果都证实尼古丁能够收缩人的冠状动脉。在一个设有安慰剂对照的试验中,夹闭狗的冠状动脉左前降支15分钟诱发短暂的心肌缺血,经过尼古丁预处理的试验组其血流只能恢复到缺血前基线水平的29%,而经生理盐水(即0.9%氯化钠)处理组者则为54%(P<;0.01)。也就是说,尼古丁削弱了缺血性心肌的恢复能力。“伤筋动骨100天”,好比一个壮汉骨折了也许3个月就足够恢复,但是一个老翁可能需要5个月甚至更长时间,尼古丁的作用就是把“壮汉”变成“老翁”。

(二)尼古丁的慢性心血管效应

对高胆固醇喂养的家兔进行观察发现:尼古丁处理期间,其主动脉和颈动脉的动脉粥样硬化发生率有所增加。虽然研究结果表明尼古丁在高胆固醇血症存在时可能具有促动脉粥样硬化的效应,然而家兔动脉粥样硬化模型对人体并不能普遍适用。究其原因可能有以下两点:一是家兔血浆中胆固醇的浓度比高胆固醇血症患者血浆中胆固醇的浓度要高出数倍,研究者推断可能存在一个阈值,低于这个阈值尼古丁和高胆固醇血症的协同作用是没有临床意义的;二是两个研究中尼古丁的血浆浓度都没有进行测量。然而,另外有一个研究使用低剂量的尼古丁和含2%胆固醇的膳食,并没有证实尼古丁具有促动脉粥样硬化作用。

(三)尼古丁替代疗法的意义

虽然美国允许尼古丁口胶剂和贴片作为非处方药出售。我们在此仍建议国内患者,在使用尼古丁产品之前最好咨询一下内科医生的意见。

然而,一个很尴尬的事实就是,大多数内科医生对这些产品的安全性问题知之甚少。尼古丁可能对心血管疾病的发生有一定“贡献”,该效应目前仅仅被假定为是交感神经激活及全身儿茶酚胺类物质释放而引起的血流动力学效应。然而,我们必须清楚地意识到,通过吸烟被人体摄取的尼古丁绝对不可能被用来作为心血管疾病的治疗!尼古丁的作用有双向性(见前文),即大剂量的尼古丁不仅不会缓解心血管疾病,反而会成为疾病的“伥鬼”(旧时迷信,认为被老虎咬死的人的鬼魂又将帮助老虎伤人,称为伥鬼)。而且除了尼古丁,香烟中还含有更多的潜在心血管毒素。另外一方面,常规吸烟时所摄入的尼古丁剂量要远远少于采用尼古丁替代疗法(NRT)治疗时,并且与缓慢释放尼古丁的经皮注射尼古丁疗法及尼古丁贴片相比,香烟中快速产生的尼古丁引起的心血管效应要更加强烈。由于尼古丁的剂量心血管反应相关曲线是平坦的,香烟联合NRT同单独使用香烟时所产生的效应是相似的。也就是说,吸烟联合NRT治疗心血管疾病是不可能的。在所谓的联合治疗中,烟雾中的“恐怖分子”根本没有弃恶从善,还是依旧杀人越货。香烟中的尼古丁通过呼吸道作用于人体,NRT则是肌内注射,尼古丁的作用途径可能与其疗效有关系。研究结果显示,香烟中的尼古丁会增加血液凝固型心血管事件的发生率,而经皮注射尼古丁似乎没有这样的作用。有关冠状动脉疾病采用NRT治疗的临床研究提示,尼古丁并不会增加心血管疾病的风险。所以,心血管疾病患者戒烟后可以放心地接受NRT的治疗,而不必担心治疗剂量尼古丁的影响。

第五 吸烟与凝血和纤溶系统

《道德经》曰:“道生一,一生二,二生三,三生万物。万物负阴而抱阳,冲气以为和。”细观太极图,阴和阳两个部分看似相互组合成为一个整体,但却彼此不相融合。先古智者向我们揭示出一个永恒真理:这世间的万事万物都具有两面性,且这两面没有绝对的好与坏,正如阴与阳,它们和谐共生于这个世界,互相统一又相互对立,共同维持着大自然的平衡。若是有外加物质打破了这一平衡,那么自然规律将会更改,最终受难的是人类自身。

万能的造物主在人体内部也建造出类似的平衡系统,人类在进化过程中逐步建立起完善的止血体系,整个止血体系涉及血管、血小板、凝血系统、纤维蛋白溶解系统和抗凝系统等。这些系统彼此相关,并被精细地调节,使机体在生理状态下维持血液的流动性,在外伤情况下能促使局部的血液凝固以止血。然而人类的吸烟行为却给这些精细、平衡的系统带来或大或小的麻烦,甚至打破这个平衡系统。正如生态系统一旦被打破,泥石流、洪水便频频发生。小小一支烟,危害万万千,吸烟会打破机体内许多系统的平衡。

一、凝血及纤溶机制

要了解吸烟对凝血和纤溶系统的影响,首先要明白人体内这一精妙的平衡系统是如何运作的。

(1)成人血管内皮的面积约为3000m2。血管内皮细胞具有促血栓形成和抗血栓形成的双重作用,在正常情况下以抗血栓形成占主导地位,维持血液的正常流动。在各种致病因素的作用下,内皮细胞抗血栓形成和促血栓形成之间的平衡发生紊乱,可促发一系列病理生理反应。

(2)血小板是止血的基本成分,其在止血过程中所起的作用包括黏附受损的血管壁,在内皮细胞下延展、变形、释放与止血有关的活性物质,聚集成血小板血栓等。活化血小板的膜结构会自动发生改变,使之易于与凝血因子结合,为凝血反应提供催化表面,从而加速凝血过程和纤维蛋白的生成。此外,血栓收缩也需要血小板的参与。

(3)血液的最终凝固需要凝血系统的参与,凝血是无活性的凝血因子被有序地逐级放大、激活,转变成具有蛋白降解活性的凝血因子的过程,其最终的结果是血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白。同时,生理性凝血过程在时间和空间上受到严格的控制,参与这一过程的包括血管内皮细胞的抗凝作用、纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核细胞的吞噬作用,同时还有生理性的抗凝物质,如丝氨酸蛋白抑制物、蛋白C系统、组织因子途径抑制物及肝素等参与综合调控。

(4)纤维蛋白被降解的过程称为纤维蛋白溶解,简称纤溶。纤溶系统主要包括纤溶酶原、纤溶酶原激活物及纤溶抑制物。纤溶可分为纤溶酶原的激活与纤维蛋白的降解两个基本阶段。纤溶酶原的激活是扳机点。正常情况下,组织损伤后所形成的止血栓在完成使命后将逐步溶解,从而保证血管的畅通,也有利于受损组织的再生和修复。止血栓的溶解主要依赖于纤维蛋白溶解系统,若纤溶系统活动亢进,可因止血栓的提前溶解而有重新出血倾向;若纤溶系统活动低下,则不利于血管再通,加重局部血管栓塞。因此,生理状态下,止血栓的形成在时间和空间上同样受到严格控制。

总之,内皮细胞、血小板、凝血因子、纤维蛋白溶解系统和抗凝系统等功能正常以及彼此相互作用的动态平衡是维持正常止血机制发挥作用的基础。它们确保机体在发生出血时既能迅速止血又不至于止血过度而导致病理性血栓形成,其中任何一个因素的异常均可打破止血机制的生理平衡从而诱发出血或血栓性疾病。

二、吸烟对凝血和纤溶系统的影响

烟草中所含的尼古丁、烟焦油、一氧化碳、芳香化合物及其在体内分解代谢后产生的一系列化学物质进入血液循环后,通过各种机制作用于凝血与纤溶系统。一旦其作用超过了凝血及纤溶系统的调节作用,扰乱了凝血及纤溶的动态平衡过程,机体则会有血栓形成及发生血栓相关疾病的风险。

众多的研究资料证明,烟草烟雾暴露使得动、静脉血栓的发生率增高,几乎40%的烟草烟雾暴露相关死亡与血栓所致心血管疾病有关。很多研究已经关注到烟草烟雾暴露所致的细胞学效应。烟草烟雾中部分物质可导致心肌细胞线粒体的氧化损伤、平滑肌细胞增殖、血小板聚集反应增加、凝血及纤溶系统的平衡破坏,而这些都是动、静脉血栓发生的危险因素。

血液中的烟草相关物质对凝血及纤溶系统的许多环节有着较为广泛的影响,并主要表现在以下几个方面:

1.内皮细胞功能受损

吸烟所致内皮细胞功能受损的原因众多且复杂。目前通过影像学手段及实验室一些血液生化指标的检测等,了解到吸烟与内皮细胞功能失调密切相关。

吸烟可引起血管内皮细胞的退行性变。Buyukhatipoglu等研究了吸烟对内皮细胞的影响,选择健康人群中吸烟者48名、不吸烟者40名作为研究对象,以血液中纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)水平升高、NO水平下降作为反应内皮细胞功能受损的指标,通过静脉放血等措施使PAI1、NO表达增加。最后发现,吸烟者PAI1升高明显,而不吸烟者NO升高明显。这提示吸烟能够引起潜在的内皮细胞功能紊乱,使得内皮细胞抗血栓形成的作用减弱而导致血栓栓塞相关疾病的发生。

吸烟还可致体内产生的超氧化物增加,而超氧化物可致内皮细胞氧化应激。同时,吸烟抑制内皮细胞的保护性因子NO的合成。损伤作用的增强,保护作用的减弱致内皮细胞功能受损。组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是一种内皮细胞膜相关的抗凝蛋白,血液中高浓度的TFPI可部分反应内皮细胞功能受损。而研究者发现,与正常不吸烟者比较,吸烟者血液中TFPI浓度较高,由此可推测吸烟可致内皮细胞受损。

2.血小板黏附性及聚集性增加

研究发现,吸烟者血小板的黏附性和聚集性增加。Prisco等研究了吸烟对佛罗伦萨州青少年女性血管性血友病因子(vWF,血小板黏附于胶原纤维的桥梁)的影响,发现vWF水平与吸烟呈明显的正相关关系,并作为独立的危险因素存在。即使短期的吸烟也会引起健康青少年女性血浆vWF水平的升高,而vWF的升高可影响血小板的黏附性和聚集性。Anwar等在阿拉伯人群中的研究也得出类似的结论。如果一个人血小板功能异常,后果是可想而知的。

3.对凝血及抗凝物质的干扰

凝血因子、抗凝物质及其活性同样受到烟草相关物质的影响。Li M等研究发现血液中烟草相关物质能够诱导单核细胞及巨噬细胞表面组织因子(参与外源性凝血途径的启动)的表达,同时能够促进单核细胞及巨噬细胞产生具有促凝活性的囊泡。吸烟者血浆中的凝血因子水平及活性、凝血酶碎片等均较不吸烟者、已戒烟者高。吸烟还能促进纤维蛋白原的形成,并加快纤维蛋白单体相互聚合而形成纤维蛋白多聚体。

Pretorius等描述了一种吸烟引起的粘纤维蛋白现象(sticky fibrin phenomenon):即吸烟时血小板聚集区(thick plaques)纤维蛋白发生了网状改变。纤维蛋白网的形成会导致血栓形成,如此可诱发脑血栓。吸烟还可能会影响到纤维蛋白(原)的结构。这不仅仅发生在长期烟草烟雾暴露者,即使不经常吸烟者也会出现,尤其是吸烟孕妇及服用避孕药的妇女。

Barua等设计实验研究了烟草烟雾暴露者血凝块动力学及其血液中纤维蛋白结构的变化,分别观察了血小板及纤维蛋白对血凝块动力学的影响。实验选择34名青年吸烟者作为实验组,34名青年不吸烟者为对照组。在实验开始前分别取得两组血样,实验组吸两支烟后再次采集血样,使用血栓弹力图(thrombelastography,TEG)评价血小板与纤维蛋白对血凝块的作用。其中,实验组中有27份血样加入阿昔单抗(一种抗血小板药物),以减少血小板功能对血栓弹力图参数的影响。通过评估阿昔单抗血样的最大凝块强度GF(GF主要反映纤维蛋白原对血凝块的影响)、全血最大凝块强度G及GP(GP为G减GF,反映血小板对血凝强度影响),结果发现实验组GP及GF在吸烟后均明显增大。同时通过显微镜观察,发现吸烟者吸烟后与其吸烟前及不吸烟者比较,纤维蛋白凝块形态发生变化。

4.纤溶异常

吸烟者纤溶系统的功能受到抑制。研究发现,暴露于尼古丁者血浆中PAI1的水平较正常人为高,而PAI1的增高使得纤溶酶原的激活受抑,纤溶酶的产生不足,其抗纤维蛋白的作用减弱,机体易于形成血栓,已形成的血栓也较难溶解。