公元220年，突然传来曹操已死，其子曹丕已代汉称帝、建立魏国的消息，并有谣言说汉献帝已被害死。刘备是汉朝正统，现在又占有一隅之地，于是，他决定自称汉帝，继承汉朝正统，以收拢天下人心，然后再进攻东吴。这时，蜀中群臣也纷纷上书，向刘备劝进。公元221年，齐备在成都称帝，国号汉，一般称为蜀汉，建年号为章武，以诸葛亮为丞相。刘备就是历史上所说的汉昭烈帝。
刘备称帝后，准备出兵东吴，蜀中群臣大都加以谏阻。镇军将军赵云谏阻道：“现在国贼是曹操，而不是孙权。曹操虽然已死，其子曹丕篡汉盗国，应当顺从民心，图取关中，居高临下以讨凶逆之贼，关东义士必然投奔响应王师。不应置曹魏于不顾，先与东吴交战，战事一开，就难以平息了。”刘备不听。诸葛亮见刘备决心已定，知道劝也无用，遂缄口不言。
刘备下令调集全国军队，准备出兵。他派人通知车骑将军张飞，让他率兵万人会师江州。谁知张飞因脾气暴躁，经常打骂将士，帐下部将张达、范疆不堪其苦，临出发前，二人叛变，暗杀了张飞，拿着张飞的首级投奔东吴去了。刘备听说后仰天长叹。
公元221年夏，刘备亲自率领大军，出巫峡、长江水陆并进，直扑东吴。孙权见刘备来势凶猛，遣使向刘备求和。刘备志在必胜，坚决不许。
蜀军很快打到夷陵，从巫峡到夷陵有六七百里，江岸两侧高山峻岭连绵不断。刘备在江岸南侧沿路扎营，树立木栅。他又命令水军登陆，也在山林中扎营。刘备拉开了漫长的战线，沿江设了几十处营寨，表面上声势浩大，实际上兵力分散，实力大为削弱。
刘备亲率主力屯驻在夷陵亭。他数次派军向东吴挑战。吴军主帅陆逊虽然年轻，却深谙兵法，老成持重。他节制吴军诸将，不许他们出战。双方在此相持了六七个月之久，蜀军始终找不到机会跟吴军交战，时间一久，斗志逐渐涣散，刘备本人也放松了警惕。
公元222年6月，陆逊见蜀军已懈怠，便命令吴军火烧蜀营，发动猛攻。这时正是暑热天气，气温极高，再者蜀营多依林木而建，大火一烧，不可收拾。一时间蜀军营寨和木栅全被烧毁，火光冲天，烈焰熊熊，吴军趁火势连破蜀军40余营。
刘备见大军溃败，知道难以抵抗，遂带残兵败将退守马鞍山，令军士固守。陆逊命吴军四面围攻，蜀军士崩瓦解，又死万余人，尸体顺江而下，几乎遮满江南。各种军戒物资、船只粮草，几乎损失殆尽。刘备趁着夜色逃遁，命人烧毁铠甲等物堵塞吴军追路，方才逃至白帝城。
夷陵亭大败对于刘备来说是一个沉重打击，这次失败使他心情郁闷，终于一病不起，后来病情加重，便急召诸葛亮到白帝城以托付后事。
刘备的儿子刘禅无政治才能，刘备希望诸葛亮能辅佐刘禅，维持基业不失、纲纪不坠，但又怕刘禅实在担不起治国重任。临终前，刘备流着眼泪，语重心长地对诸葛亮说：“你的才能超过曹丕十倍，必然能安定国家，成就大事。如果太子可以辅佐，你就辅佐他；如果他实在不行，你可以替代他自己做皇帝。”
诸葛亮一听刘备说出这样的话，心如刀绞，泣不成声地说：“我怎敢不尽心尽力，忠贞报国，死而后已！”
刘备又将刘禅召到床前，告诫他说：“我死了以后，你要像尊奉父亲那样尊奉丞相，和他共同治理好蜀汉。”
公元223年4月，刘备在白帝城永安宫病逝，享年63岁，后被追谥为昭烈帝。