佛教与十二生肖本为相互独立的两个文化系统，然而随着历史的发展，这两种文化却相互影响、融合，佛教文化中有生肖文化的影子，生肖中也有佛教文化的痕迹。
众所周知，佛教最早是由印度传入中国的，然而译介者在佛经翻译过程当中为了迎合佛经的汉化，特地在佛经当中加入了中国的传统文化，生肖文化亦在其中。
十二天宫守卫
佛教中传说，如来佛祖委托“大势至”菩萨选十二种动物为天宫守卫。“大势至”菩萨传达了佛旨后，各种动物纷纷赶来。首先到达的动物是猫，后面依次是鼠、牛、虎、兔、龙、蛇、马、羊、猴、鸡和狗。大势至菩萨把先到者选为守卫，并请他们静候如来佛祖驾临。猫等得不耐烦了，就溜出去玩耍去了。直到如来佛祖到来之时猫还没有回来，这时正好猪赶来，就排在了最后一位，猫则落选了。
这则故事从侧面反映出佛教“海纳百川”、“有容乃大”之势以及生肖文化在佛教当中的重要性。
十二护法神将
佛教经典《大集经》中有这样的记载：“阎浮提外，四方海中，有十二兽，并是菩萨化导。人道初生，当菩萨住窟，即属此兽护持、得益……”结合印度早期的神话《阿婆缚纱》分析，十二生肖即为十二个神将的驾兽，后来逐渐演变成了佛教的护法神将。
据佛经《药师本愿经》中记载，东方净琉璃世界的本尊称作药师佛，他在成佛时曾发下十二个誓愿，救众生之病源，治无名之痼疾。因此，佛弟子当中，流传着弥陀有四十八大愿、药师有十二大愿的美谈。所谓的十二大愿，则是依佛教的基本思想，即“苦、集、灭、道”为中心而展开的。与十二大愿相对应的则是药师佛手下的十二位护法神将，他们又按昼夜十二辰划分护守，与十二生肖一一对应。
据佛教文献说，十二神将又称十二神明王，即药师之十二神，他们的顺序恰好与汉地的十二生肖排列是一致的：
毗羯罗大将：本尊为释迦如来，是子时之守护神。通身青色，现忿怒形，头戴鼠冠，右手下垂持三钴，左手作拉右袖之形态。
招杜罗大将：本尊为金刚手菩萨，是丑时之守护神。通身赤色，现忿怒形，头戴牛冠，右手把横剑，左手开掌执剑尖。真达罗大将：本尊此大将的本地为普贤菩萨，是寅时之守护神。现笑怒容貌，头戴虎冠，右手捧宝珠，左手把宝棒。摩虎罗大将：本尊为药师如来，是卯时之守护神。通身青色，稍作忿怒相，头发赤色上耸，头戴兔冠，右手做拳当腰，左手持斧。波夷罗大将：本尊为文殊菩萨，是辰时之守护神。身呈白肉色，容貌忿怒，头戴龙冠，右手屈臂，作拳携矢，左手持弓。因达罗大将：本尊为地藏菩萨，是巳时之守护神。通身赤色，头戴蛇冠，右手屈肘开掌，置于胸边，左手执三股戟。珊底罗大将：本尊为虚空藏菩萨，是午时之守护神。通身赤色，现忿怒形，头戴马冠，右手把三股戟，左手持螺具。
俩罗大将：本尊为摩利支天，是未时之守护神。通身白色，现忿怒形，头发上耸，头戴羊冠，右手执箭羽，左手持矢根，将此箭弯成弓形。
安底罗大将：本尊为观世音菩萨，是申时之守护神。通身赤色，现大忿怒形，头戴猴冠，右手屈肘于右胸前开掌向前，屈左手，开掌，掌上放宝珠。
迷企罗大将：本尊为阿弥陀如来，是酉时之守护神。通身赤色，现忿怒形，头戴鸡冠，右手持独钴，左手作拳押下腹部。
伐折罗大将：本尊为势至菩萨，是戌时之守护神。通身青色，现忿怒形，头发茂盛耸上，头戴狗冠，右手持剑，左手作拳当腰。
宫毗罗大将：本尊为弥勒菩萨，是亥时之守护神。通身赤色，现忿怒形，头戴猪冠，右手执大刀横于头上，左手开掌当腰。
以上这十二位生肖护法神将组成了严密的护法方位体系，在佛经中有为众生消灾去难、镇邪扶正的寓意。
延伸阅读
沙门度狗
“沙门度狗”就是佛经中一个很有代表性的故事：“昔有一国，谷米涌贵，人民饥饿。沙门分卫欲出城门，逢猎屠儿抱一狗子持归，欲杀。沙门求救，不听：沙门举饭饲狗，以乎摩杖，咒愿狗子得食。善心生焉，人将还家。屠杀食之，即生大长者家，复值沙门出家成道。”由此可见，佛教大多是将十二生肖的动物属性的一面和佛经中的慈悲、仁爱和大度联系起来，宣扬人和动物之间的平等性。