从1937年6月起，王首道担任中共中央秘书长，负责中央机关经常性的秘书工作和机关事务管理工作，为中央领导服务。
1944年8月，正在党中央办公厅秘书处工作的王首道，获悉党中央、毛泽东准备派遣一支部队挺进华南，深入敌后，建立抗日革命根据地，王首道主动请缨，要求到最艰苦的抗战前线去，并迅速获得党中央批准。
9月1日，党中央在杨家岭召开重要会议正式作出决定，为发展湘鄂赣等地的工作，派遣王震、王首道率部挺进华南，建立抗日根据地，要求各项准备工作加紧进行。10月中旬，部队开始从南泥湾、金盆湾地区向延安城郊集结待命。王首道除了做好部队准备工作外，也从各方面做好个人准备。要打到被敌人占领的南方去，必须准备长期的艰苦斗争，王首道担心行军途中盲肠炎和痔疮发作，便到医院进行了根治手术。有的同志对他开玩笑说：“首道，你真准备‘破釜沉舟’啊？”他笑着回答：“我这是轻装前进啊！”
10月31日，南下支队宣告成立，党中央赋予南下支队的任务是：突破日军封锁，南下与李先念领导的新四军5师会合，挺进到湖北、湖南、广东等地，打通中国南方各抗日根据地，使之连成一片，形成拳头，防备当抗战胜利时，国民党反动派乘机窃取胜利果实和进一步发动内战。这支部队被授予的正式名称为“国民革命军第18集团军独立第1游击支队”（简称“南下支队”，进入湖南后改为“湖南人民抗日救国军”），由王震任司令员，王首道任政委，王恩茂任副政委，主要成员均来自359旅部分建制连队和旅直机关。除南下支队外，359旅还留下一部分约5000多人，继续担负保卫延安边区任务，准备作为南下第二梯队，随时待命。
11月10日，王震、王首道率领南下支队告别巍巍宝塔山，从延安出发东渡黄河，通过离石和临县之间的公路，迅速进入吕梁山区。再往前走便进入了敌占区，部队驰骋在漫长而又艰苦的行军路上，经过艰苦的长途行军作战，于1945年1月与李先念率领的新四军第5师胜利会合，完成了第一阶段任务。
与新四军5师会合后，遵照中央的指示，王震、王首道率领南下支队转战湘鄂赣边区，经过两个多月的游击战争，扩大了我党、我军的政治影响，宣传、发动了群众，壮大了地方抗日武装力量，给敌顽以沉重打击。当时《晋察冀日报》曾作了这样的报道：“南下支队先后和敌伪军大小战斗130余次，毙俘敌伪3000余名，收复大小城镇乡村270多个，取得了辉煌战绩，胜利完成了建立以衡山为中心的抗日根据地任务。”1945年7月22日毛泽东给王震、王首道电报中勉励这支模范部队“谦虚则不骄，谨慎则不躁”。
1945年8月，抗日战争胜利后，王首道与王震一起，率领这支部队继续南下，抵达粤北，准备与东江纵队会师，但遭国民党军队的阻击。国民党顽固派乘日寇投降之机，纠集大军对南下支队进行大规模的围追堵截。奉中央指示，王首道与王震率部队又折返北上，杀开血路，回到中原，再次同新四军第5师会合。9月29日，毛泽东以中央军委名义致电王首道、王震：“知道你们已安全北渡长江与5师主力会合，甚为欣慰。这次长途行军，又是一次重大的考验，证明共产党领导的军队是能够克服任何困难的。”
10月中旬，南下支队在湖北黄陂县进行整编，恢复了原名称“359旅”，正式撤销了“湖南人民抗日救国军”番号，然后与新四军5师以及从豫西撤出的豫西支队共同组成中原军区，359旅从此加入了中原军区野战军第2纵队序列。整编后的359旅参加了中原军区第1、第2次自卫反击战。
1946年8月，全面内战爆发后，国民党军向我中原军区大举进攻，王震率359旅从中原突围，北返解放区，部队摆脱了敌人一次次围追堵截，经过艰苦转战和浴血奋战，历经艰险，胜利回到陕甘宁边区。
由359旅主力组成八路军南下支队，在王震、王首道的率领下，挺进华南抗日，避实击虚，机动灵活，冲破敌人重重防线，深入敌后，南下北返，征战两万两千里，创造了中国革命战争史上的又一奇迹，被毛泽东誉为“第二次长征”。
虽然中原突围前党中央已将王首道先行调回延安，但作为359旅南征的亲身经历者，王首道对这段历史记忆犹新，永久难忘。