1931年7月，王首道受中央委派到湘赣革命根据地担任省委书记，先是成立临时省委，10月召开湘赣省第一次党员代表大会，正式成立湘赣省委，王首道任省委书记，张启龙担任湘赣军区总指挥。1932年11月，又召开了湘赣省第二次党员代表大会，仍然选举王首道任书记。
省委成立以后，王首道遵照毛泽东“工农武装割据”的思想，统一了湘赣边区的领导，发动群众进行土地革命，在解决土地问题的基础上，进行了大量扩大红军、慰问红军以及拥军爱民工作，开展游击战争，配合中央红军粉碎敌人第1至第4次“围剿”，并将湘东独立师发展成为红八军，执行毛泽东的城市政策，保护工商业者，进行根据地的经济建设。通过这些工作和斗争，根据地不但得以巩固，而且有所发展。但不久，由于王明“左”倾冒险主义路线和“富田事件”的影响，红军开展肃反工作，抓了一些所谓“AB团”分子，后来打击面越来越大，王首道的秘书张槐生以及由王首道经过长期考察提拔起来的一些优秀干部也被作为“AB团”分子抓起来了，王首道对此产生了怀疑，准备加以制止，却遭到王明“左”倾冒险主义路线执行者的诬陷和打击。当时以博古为书记的党中央，轻信一面之词，于1933年2月作出《关于湘赣省委的决议》，给王首道戴上“右倾机会主义动摇”的帽子，决定改组省委，撤销了他的省委书记职务，接受审查批判。
1933年5月，中央委派任弼时赴湘赣省担任省委书记兼湘赣军区政委。虽然任弼时不得不执行当时中央的决议，召开了对王首道的批斗会，但同时深入调查研究，广泛听取各方面意见。当时省委的广大干部都议论纷纷，为王首道打抱不平。王震更是多次为王首道辩解。经过调查研究，任弼时认为王首道是好同志，绝不是反革命，尽管工作中有一些缺点和错误，但在湘赣省委几年的工作是有成绩的，对敌斗争是英勇的。
王首道被撤职以后，下放到北路分委（袁州）永新一带搞基层工作。由于环境艰苦，手脚生疮，患了疟疾，骨瘦如柴。在王首道身处逆境时，任弼时对他仍然十分关怀，亲自找他谈话，要他很好地总结经验教训，不要灰心丧气。后来，王首道要求到中央革命根据地去工作，也得到任弼时的同意。到了中央革命根据地，王首道就在毛泽东身边工作，不久就调到中央组织局并参加了二万五千里长征。
1944年10月，毛泽东在延安接见王首道等人时，了解湘赣省委工作中的一些情况和问题，并召开了由王震等参加的湘赣工作座谈会，总结湘赣省委工作的经验教训，研究解决一些历史遗留问题。毛泽东语重心长地说，当时情况下，在土地问题、军事问题上都有“左”的错误，在肃反政策上也存在“左”的倾向，改组湘赣省委是错误的，反对王首道的“‘右’倾机会主义动摇”也是错误的。王首道感到莫大的安慰与感动。