1931年“9·18事变”后，日军在4个月内占领了东北全境。在国家民族危亡的关键时刻，邓宝珊以强烈的爱国热忱和敏锐的政治眼光、消极敷衍蒋介石堵截红军的命令。1935年至1936年，他任新编第1军军长，当红二十五军徐海东部、中央红军和红二、四方面军途经陇南、陇东时，他命令部队或不出驻地，或借口撤退，或佯装不知，坚持不与北上抗日的红军发生摩擦。他在兰州主持甘宁青军事并参与甘肃省政，反对蒋介石“攘外必先安内”的反动政策，赞同中国共产党“停止内战，一致抗日”的主张，同共产党员和进步人士密切来往。他给谢子长、刘志丹资助过枪支弹药，与中国共产党驻兰州代表谢觉哉等人来往甚密，支持八路军驻兰州办事处的工作。谢觉哉曾称赞说：“邓宝珊是甘肃军政界最有思想、有远大眼光的人。”
1937年卢沟桥事变后，日军占领平津后继续西进，国民党军队在察哈尔、绥远、山西战场节节失利，向晋、陕、绥边界地区的高山地带溃退，榆林成为阻止日军西进的重要屏障。邓宝珊主动请缨，接连数次电告国民政府军事委员会，要求奔赴抗日前线。抗战期间，邓宝珊在送女儿上大学时所作的壮行词中，曾这样写道：
秋风到边关，秋凉扑人面。
把酒唱骊歌，目送南归雁。
志切复国仇，勒马趋前线。
挥戈捣黄龙，莫负男儿愿。
1937年10月，蒋介石任命邓宝珊为第21军团军团长，坐镇榆林。在此期间，邓宝珊坚持以抗日大局为重，团结国民党驻榆林地方部队，与陕甘宁边区建立了长期的睦邻友好关系。
邓宝珊抵达榆林后，首先做好榆林地方部队第86师师长高双成的工作，为打消高双成对陕甘宁边区的疑惧，对其循循善诱、悉心开导。邓宝珊称，共产党提出的抗日民族统一战线得到了全国人民的拥护，在日本帝国主义的入侵下，中华民族处在危急关头，国共合作、团结抗日，这是大势所趋。只有国共合作，才能挽救危亡。听了邓宝珊语重心长的分析，高双成表示完全同意邓的见解，在促进国共合作方面达成共识。
1938年夏天以后，邓宝珊被任命为晋陕绥边区总司令，高双成升任第22军军长。俩人了解日益加深，决心以抗日大义为重，共赴国难。1943年元旦，邓宝珊在《陕北日报》上发表“告陕北军民书”中写道：“尤其是陕北，地方瘠苦，军民交困，这是人所尽知的。但是我们为了挽救民族的危亡，便须咬紧牙关，共撑到底。我常以‘作有力的忍耐’勉励陕北军民同胞，今天在民国32年元旦之始，我仍愿陕北全体军民同胞共同作强有力的忍耐，而一致振奋，以求抗战最后之胜利。”在共同的抗日斗争中，邓宝珊对高双成谦逊有礼，高双成则对邓宝珊尊重信赖。榆林国民党特务和一些居心叵测的其他分子也常常想在邓、高之间挑起不和，却均未奏效。邓与高的团结，消除了派系纷杂的驻榆林国民党部队的摩擦，这是榆林地区军事情势得以稳定的基本因素。1945年1月，高双成因病去世后，邓宝珊亲自为高双成主持丧事。
在与榆林地方部队保持良好关系的同时，邓宝珊注意密切与陕甘宁边区的关系。到达榆林后，邓宝珊在绥德设立办事处，陕甘宁边区警备司令员陈奇涵、八路军留守兵团司令员萧劲光、陕北联防司令员高岗等八路军将领先后到榆林与邓宝珊晤谈，达成和平相处的口头协定，双方决定共同协守黄河防线，并划定了明确的防守区域。位于陕北绥德地区和山西临县交界处的碛口和军渡，是陕甘宁边区与前方各抗日根据地的两个重要通道，由于八路军与邓宝珊建立了良好关系，这两个通道一直畅通无阻。日寇两次进犯山西保德和陕北府谷两县，邓宝珊率部渡河迎头痛击，八路军和共产党领导的山西新军则从侧翼截击，迫使日军仓皇撤退。邓宝珊对八路军的重要支持之一，是维护延安到榆林交通的畅通。邓宝珊命令部属说：“你们的任务是维护陕甘宁边区到榆林这一段公路和交通安全，保护来往车辆和人员顺利进入。”蒋介石、胡宗南曾私下三令五申封锁进入陕甘宁边区的人员和物资，但邓宝珊都不予执行。不仅货运无阻，人员往来方便，还尽量利用私人关系，从国统区为延安方面采购急需的物资。延安方面则对邓宝珊部队赴西安接运武器弹药、被服装备以及从关中接收壮丁等，都给予借道北上的充分方便。毛泽东还指示中国共产党有关负责同志在处理与邓宝珊的部队和驻地的关系时，要充分照顾邓宝珊在国民党内的处境，双方真正体现了“互助、互让、互谅”的精神。
在抗日战争期间，坐镇榆林的邓宝珊与陕甘宁边区和睦相处、协同抗日，取得了积极的成效。榆林是国民党政权在陕北仅存的一个据点，也是陕甘宁边区北面的屏障。在关系民族存亡的抗日战争中，有邓宝珊这样一位主张国共合作、团结御侮的高级将领左右其间，可说是民族之幸。毛泽东对邓宝珊这些年来顶住蒋介石的压力、保护陕甘宁边区的功劳给予了很高的评价。1938年，当毛泽东听说邓宝珊路过延安的消息，即对其热忱挽留，备宴接风，从此开始了两人数十年的接触和交往。1944年12月22日，毛泽东在致邓宝珊的信函中说：“八年抗战，先生支撑北线，保卫边区，为德之大，更不敢忘……只有人民的联合力量，才能战胜外寇，复兴中国，舍此再无他路。”