至正十八年（1358年）十二月，朱元璋率兵十万，进攻浙江婺州（今金华）。
朱元璋占领集庆后，利用元朝无暇南顾的机会，广泛发展自己的势力。他路过徽州时，召见儒生，问以时事，最后采纳元池州学正朱升“高筑墙，广积粮，缓称王”的建议，建立根据地，发展生产，扩充军队。
1356年至1359年，朱元璋连续向外扩张，先后占领了皖南和浙东等地。1360年，南方红巾军重要领袖徐寿辉被部将陈友谅杀害。陈友谅据州（江西九江）称帝，改国号汉，并与割据江东的张士诚勾结，常常从东西两面夹击朱元璋。1363年，朱元璋与陈友谅会战于鄱阳湖，陈友谅败死，其子陈理归降。朱元璋改称吴王，势力发展到湖南、湖北和江西等地。
即位后，至正二十四年（1364年）二月，朱元璋即吴王位。朱元璋并逐步建立起百官位。1364年，先后设中书左右相国，以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，汪广洋为右司郎中，张昶为左司郎中。开始了建立全国政权的第一步。称王后，朱元璋继续进行推翻元朝的军事斗争。他看到武昌久围不下，乃亲自前往督战。在洪山城外消灭了元军增援军队，致使武昌守将张定边感到抵抗无望，不得不投降朱元璋。此后，朱元璋又把作战矛头对准了张士诚部。十一月，命大军前往江淮征讨。屡败张士诚军。
朱元璋一面继续军事斗争，一面进行恢复经济生产。1365年，他下令农民种植桑麻。其诏令曰：“凡农民田五亩至十亩者，栽麻、木棉各半亩，十亩以上者倍之，其田多者，率以是为差。有司亲监督率，不如令者处罚，不种桑，使出绢一匹，不种麻及木棉，出麻布、棉布各一匹。”
至正三十七年（1367年）九月，朱元璋颁发讨元檄文，提出：“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领。1367年九月朱元璋的大将徐达攻克苏州，俘张士诚。不久，张士诚自杀于建康。接着又克庆元（浙江宁波），迫使方国珍投降。江南地区基本上被朱元璋统一。紧接着，朱元璋命徐达、常遇春出师北伐，并发表讨元檄文。在讨元檄文中提出“驱逐鞑虏，恢复中华”的口号。他对汉族以外的各族宣布：愿为臣民者，皆与汉人同等对待。此时，朱元璋军士气大振。北伐军先扼潼关，断元右翼，然后进军河北，直逼大都。
同时，朱元璋命令汤和、廖永忠、吴祯率领舟师自明州（今浙江宁波）航海攻取福州。在福州城内外，义军与元军展开厮杀，最后义军获胜，夺取福州城。
至此，明朝实现全国统一已指日可待。