更始帝元年（公元23年）正月，汉军和下江兵共同进攻甄阜、梁丘赐率领的王莽军队，斩甄阜和梁丘赐，消灭2万余人。王莽的纳言将军严尤和秩宗将军陈茂企图据守宛城阻击汉军，不久汉军将宛城包围。
三月，汉将王凤和太常偏将军刘秀等进击昆阳、定陵、郾城，将这些城邑一一攻克。王莽听说严尤和陈茂兵败，就派司空王邑向各地守军将领传达命令，并命王邑和司徒王寻共同率领各路兵马，去镇压山东地区的义军。他们征聘了当时所谓懂得63家兵法的人，充任军中参谋官佐；任用长人巨毋霸为垒尉，专管构筑营垒；又驱赶了大群的虎、豹、犀牛、象一类的猛兽，预备在作战时助威。王邑到了洛阳，各州郡的长官都挑选了精兵，亲自率领来会合。当时约定来会师的共有42万人，号称百万。其余还在途中的，旌旗、辎重，连绵千里，不绝于路。五月，王寻、王邑率领人马，从颍川南下，与严尤、陈茂的部队会合。
汉军的一些将领看见王邑、王寻军声势浩大，都退入昆阳，惊慌失措，担忧妻儿老小，想分散回去，各保自己的地区。刘秀说：“目前我军兵粮都少，而外面又有强大的敌人，集中兵力抗击，还有可能胜利；如果分散行动，势必都难保全。昆阳一旦失守，一天之内，各部也将被逐一歼灭。今天我们不同心协力、同存亡、共立功业，反而贪生怕死、只各守自己妻子儿女和财物，这样行吗？”众将大怒说：“刘将军！你怎敢教训起我们来了！”刘秀听了，便笑着站起来。恰好侦探骑兵回来，报告说：“王寻大兵即将到达城北，军队连绵百里，还看不清后卫。”众将向来轻视刘秀，见情况紧急，这才互相商量说：“再请刘将军计划破敌吧！”于是刘秀又分析情况，筹划具体行动方案。众将听后都说：“对，照你说的办吧！”当时，城里汉军仅有八九千人，刘秀就派王凤和廷尉大将军王常守昆阳，自己于当夜和五威将军李轶等十三骑从南门而出，到外面去收集部队，预备内外夹击莽军。
那时，莽军已到达城下的近10万，刘秀等人几乎不得出城。王寻、王邑指挥大军围困昆阳。严尤劝王邑说：“昆阳城小而坚固，一时难于攻下，现在伪皇帝刘玄在宛城，如果急速向宛城进军，他们定会逃跑。宛城的刘玄兵败，昆阳也必然自行屈服。”王邑说：“我以前围攻翟义时，就因为没有能生俘他而受到指责。现在率领百万大军，碰到敌人城池竟绕道而过，不能攻下，这怎能显示我的威风！应当先杀绝这个城里的军民，踏着鲜血，全军前歌后舞而进，难道不更感痛快吗？”于是，莽军就把昆阳包围了十几层，设下了100多座军营，擂鼓之声数十里之外都能听到。他们挖地道，使用冲车和棚车来攻城，集中了所有的弩机乱射，箭像雨一样倾泻下来。城中的军民要出来打水，都得顶着门板，以防敌箭。王凤要求投降，莽军不同意。王寻、王邑自以为昆阳指日可下，大功即可建成，便不把作战的事放在心上。严尤建议说：“我们最好让昆阳守敌逃出一些，传播失败消息，使宛城的汉军也恐怖，以动摇其军心。”王邑又不听。
刘秀到了郾城、定陵，要集中各营全部兵力驰援昆阳，但各营将领贪惜自己的财物，打算分兵留守。刘秀说：“今天如果能破敌，珍宝财物要比现在多万倍，我们的大事也可成功；如果我们为敌人所败，连脑袋都保不住，还谈什么金银财物呢？”于是就命令全部出发。六月八日，刘秀与各营人马一起向敌营开进，还亲自率领了1000多步、骑兵为前锋，逼近距王莽大军四五里处，摆开战斗队形，以待出击。王寻、王邑派兵数千人出来迎战。刘秀亲自率领人马冲锋，杀了莽军数十人。各将领都欢喜地说：“刘将军平时看到小敌害怕，今天见了大敌却很勇敢，真是奇怪。以后还是请你在前面领导我们，我们协助你破敌！”刘秀等又发起攻击，王寻、王邑的土兵退却，众部将领乘胜追击，又杀死成百上千的敌人。刘秀接连打了几场胜仗，众将领胆量也更壮了，没有一个不是以一当百的。刘秀见全军振奋，于是就和敢死队3000人从城西水道去冲击敌人的中坚。
王寻、王邑不把刘秀放在眼里。他们亲自率领了万余人巡视阵地，命令各营按部管束自己的队伍，没有命令，不得擅自出动。王寻等出战并不顺利，大军拘守命令，不敢擅自相救，王寻、王邑的战阵被刘秀冲乱了。汉军乘胜打垮了莽军，杀死了王寻。城中的汉军见刘秀在城外取胜，也大喊冲杀，出城夹击莽军，喊杀声惊天动地。王莽军队至此全部崩溃。溃逃的莽军相互推挤践踏，死伤无数，尸体堆了100多里长。碰巧又遇上大雷、大风，屋瓦也都被大风刮走，大雨倾盆而下，溃川的水猛涨，随队的虎、豹都吓得腿发抖，莽军士兵掉在水里淹死的有万余人。王邑、严尤、陈茂等人仅以单人匹马，踩着死尸渡水才得逃脱。汉军缴获了莽军的全部军用物资，多得不可胜数，一连搬了一个多月还没有搬完。汉军把剩下搬不掉的都烧了。莽军的残兵各自逃回家乡。王邑仅带了从长安一起来的卫士数千人回到洛阳。消息传到长安，朝廷非常震动恐慌。各地豪杰纷纷起兵响应，杀掉本州郡的新朝官员，自称将军，采用汉的年号，等待诏命正式封号，数月内，遍及全国。