汉哀帝元寿二年（公元前1年），哀帝驾崩，太皇太后召来新都侯王莽，让他辅佐大司马董贤办理丧事。王莽承太后旨意，让尚书弹劾董贤，随即以太后诏书罢免董贤，夺取他的大司马印绶。不久，董贤自杀。
太皇太后下诏让公卿举荐大司马人选。王莽从前当过大司马，名声又好，所以满朝文武都举荐王莽。只有前将军何武、左将军公孙禄互相商量，认为外戚专权危害社稷，所以不举荐王莽，两人各自举荐对方为大司马。最后，太皇太后亲自任命王莽为大司马，主管尚书事务。
王莽当上大司马后，就利用外戚的权力，在宫廷内外排除异己。王莽因大司徒孔光是著名的儒家学者，辅佐过三位君主，就极力尊崇孔光。
王莽对自己平素不喜欢的人，就罗织罪名，写下弹劾的奏章，让孔光的女婿甄邯拿给孔光，以太后的意思暗示孔光。孔光一向畏惧他，不敢不上奏。然后王莽再告诉太后自己的意见，太后总是批准。于是，王莽弹劾何武、公孙禄两人互相保举一事，二人都被免去官职，何武被遣送回原来的封国。
从此以后，依附和顺从王莽的人就能被提拔，违背和怨恨王莽的都被诛杀。王莽任用王舜、王邑为心腹，甄丰、甄邯负责弹劾、管理司法，平晏掌管机要事务，刘秀负责起草文书，孙建掌管军事。甄丰的儿子甄寻、涿郡人崔发、南阳人陈崇都因为有才干而受王莽宠幸。
王莽神色严肃，言语直接，想做什么，只要稍微暗示一下，党羽就会按照他的意思上奏。他对上迷惑太后，对下获取众人的信任。
平帝当时只有9岁，太皇太后临朝听政，大司马王莽把持国政，群臣都听王莽的。王莽的权势日益强盛，孔光非常忧虑恐惧，不知该怎么办，于是上书告老还乡。王莽对太后说，皇帝年纪还小，应该给他设师傅，调任孔光为皇帝的太傅，位居四辅，兼任给事中，负责宫里的护卫、供养，兼管宫中官署门户，检查皇帝的衣服、用品、食物。
元始元年（公元1年），太皇太后下诏，任命王莽为太傅，主管四辅事务，号安汉公，加封采邑28000户。王莽接受了称号，但辞让加封的采邑，说：“希望等到百姓家家丰足后，再接受加封。”
王莽既已讨好官吏百姓，就一心想要专权。他知道太皇太后年纪大了，厌倦政事，就暗示公卿上书，说：“过去的规矩，是按照官吏的功绩逐级提升到2000石。各州刺史所推荐的茂才和才能突出的官吏，很多都不称职，应该让他们去谒见安汉公。另外，太皇太后年老，不适合再亲自过问这些小事。”
于是让太皇太后下诏，说：“从今以后，只有封爵之事才禀告我，其他事项都由安汉公王莽和四辅决定。新任命的州牧、2000石以及茂才出身的官吏奏报情况，就直接引到安汉公官署回答所问问题，安汉公考核过去官吏的政绩，询问到任后打算如何施政，以了解他们是否能称职。”于是王莽对这些官员一一接见询问，关怀备至，示以恩意，赠送厚重的礼品。对那些不迎合他旨意的人，就公开奏报，予以免职。王莽的权力几乎与皇帝相等了。
元始五年（公元5年），泉陵侯刘庆上书说：“周成王年幼，由周公居位摄政。如今皇帝年纪还轻，应该让安汉公王莽代行天子职权，就像周公那样。”群臣都说：“应该照刘庆说的办。”
平帝年纪渐渐大了，因为母亲卫后被王莽留在中山，不让他们母子见面。所以平帝心中怨恨，非常不高兴。
十二月，王莽借着腊日向平帝进献椒酒，在椒酒里下毒。平帝中毒生病，王莽写下策书，请求到泰畤祈祷上天，愿意自己代替平帝去死。然后把策书藏在金柜里，放在前殿，敕令大臣们不准说出去。
不久，平帝在未央宫驾崩，太皇太后与群臣商量册立子嗣。元帝没有后代，宣帝的曾孙为王的有5人，为列侯的有48人，王莽厌恶他们都已成年，就说：“兄弟之间不能相互作为后代。”于是征召宣帝的玄孙，逐一挑选。
当月，前辉光谢嚣上奏，武功县县令孟通疏浚水井的时候，挖出一块白色的石头，上圆下方，上面写有朱红色的文字：“宣告安汉公王莽为皇帝。”于是符命之说，从此兴起。
王莽让大臣们把符命的事告诉太皇太后，太皇太后说：“这是欺骗天下，不能施行！”
太保王舜对太皇太后说：“事已如此，也没有办法，即使想阻止他，我们也没有足够的力量。王莽也没有别的企图，只想公开摄政，加强自己的权力，慑服天下罢了。”太皇太后知道不可以这样做，但又没有力量阻止，只好同意。
王舜等人一起让太皇太后下诏，说：“孝平皇帝短命驾崩，已经命令主管部门征召孝宣皇帝曾孙23人，挑选合适的做孝平皇帝的子嗣。玄孙年龄还小，如果不求得有最高德行的君子辅佐，怎么能够安定？”
“安汉公王莽，辅佐三代，与周公时代不同，但功业相同。最近前辉光谢嚣和武功县县令孟通上书，通报写在白石上的符命，我仔细思考，‘为皇帝’意思就是代行皇帝的职权。现在任命安汉公居位摄政，效仿周公。详细计划典礼仪式，然后上奏。”
群臣于是上书，要求让王莽登上皇位，穿戴天子的衣冠，南向朝见臣子，居位摄政。太皇太后下诏批准。
居摄元年（公元6年）三月初一，册立宣帝玄孙刘婴为皇太子，号称孺子。刘婴是广戚侯刘显的儿子，年仅2岁，王莽假称卜卦的卦象显示他最合适，于是将他册立，尊王皇后为皇太后。
初始元年（公元8年），各地纷纷出现符瑞，显示要王莽做真皇帝。这些符瑞也不知是真是假，但王莽一概欣然接受。
王莽准备正式即位，先拿来各种符瑞报告太皇太后，太皇太后大吃一惊。当时孺子刘婴还没有即位，皇帝的玉玺仍然收藏在太皇太后的长乐宫。等到王莽即位，请求太皇太后交出玉玺，太皇太后不愿授给王莽，王莽就让安阳侯王舜去劝说。
太皇太后十分恼怒，不愿交出玉玺，但又怕王莽以武力胁迫，于是拿出玉玺扔到地上，对王舜说：“我老了，快要死了，知道你们兄弟会被灭族！”
王舜得到玉玺，报告王莽。王莽大喜，于是为太皇太后在未央宫渐台设宴，让大家尽情享乐。
王莽想要更改太皇太后在汉朝的旧封号，更换她的玉玺印绶，又担心她拒绝。王莽的远支族亲王谏想谄媚王莽，上书说：“皇天废除汉朝，建立新朝，太皇太后不适合再称尊号，应该跟随汉朝废除，以顺应天命。”王莽把奏章给太皇太后看，太皇太后说：“此话有理！”王莽却说：“这是违背德义的臣子，罪该诛杀！”
当时冠军人张永献上玉璧形状的铜片，上面有符命文字，说太皇太后应称为“新室文母太皇太后”。王莽于是下诏采纳，用鸩酒毒死王谏，封张永为贡符子。
始建国元年（公元9年）正月初一，王莽率文武百官向太皇太后奉上皇太后玉玺，顺应上天的符命，去除汉朝的各种名号。
王莽生有4个儿子，王宇、王获先前已被处死，王安又很有点糊里糊涂的样子，便把王临立为皇太子，把王安封为新嘉辟。赐封王宇的6个儿子为公。大赦天下。
王莽颁下策书，封孺子为定安公，赐给他居民1万户，土地方圆100里。让他在封国内建立汉朝宗庙，与周朝的后代一样，都使用自己的历法和车马、服饰的颜色。把孝平皇后立为定安太后。
策书宣读完毕，王莽亲自握着孺子的手，假意哭泣说：“当初周公摄政，最终能够把政权还给周成王。如今独有我迫于上天威严的命令，竟不能够按自己心里的意思，把政权交还给你！”悲伤叹息很久。
中傅带着孺子下殿，面朝北方，对王莽称臣。百官陪在两旁，暗自伤感。西汉灭亡。