和珅在生活中是一个很重感情的人。他极重视夫妻、兄弟、父子、叔侄、祖孙间的关系，总惦记着他的家族人丁兴旺，官运亨通，财富日增，世世代代保持显贵的地位。他与嫡妻冯氏感情很深。按照封建礼教，嫡妻在家庭中的地位是较高的，妾只能在嫡妻不在场时，才敢放肆、撒娇。和珅也深深懂得这一点，一来嫡妻出身名门；二来她又生了个长子丰绅殷德，而丰绅殷德又娶了乾隆帝爱女和孝公主，母以子贵，和珅怎敢怠慢；三来冯氏平日对和珅体贴入微，对他十分理解。冯氏在病中时，还念念不忘和珅的腿病，为他祈祷痊愈。和珅对冯氏亦很尊重和爱恋。冯氏在1798年二月病故时，和珅非常悲痛，曾作悼亡诗六首，表达了他的哀思。
和珅对于自己的子女也极重感情，特别是对他的两个儿子，更是无比疼爱。和珅一生虽妻妾众多，但只生了两个男孩。长子丰绅殷德自不必说，爱如心肝。另一个就是在1794年生的次子，他也视其为珍珠一样，爱护备至。由于这个次子比丰绅殷德小十九岁，所以和家上上下下都很喜欢他。可是这个孩子寿命不长，在1796年的七月初七日，刚刚两岁的次子竟一命呜呼。对于次子的夭折，和珅夫妻的悲伤之情自不用说，就连丰绅殷德听到弟弟去世的消息也十分悲痛。
次子夭折时和珅不在北京。那时他正陪着乾隆帝在热河避暑山庄。当他得知这个噩耗后，更是痛不可言，于是提笔写了《忆悼亡儿绝句十首》等诗，表达他的哀思。
幼子的夭折，对和珅是一个沉重的打击，以致他感到犹如切肤之痛。对这个老来得到的幼子，和珅打心眼里疼爱，一心想使他成为“书香门第”的继承人。但万万没想到爱子竟突然死去，犹如晴天霹雳，使他精神上无法承担，悲痛欲绝。因此他怨天尤人，竟埋怨起一伙同僚为祝贺他老来喜得幼子，而鼓动其到乾隆帝面前要求重举“任子之典”的举动。他认为这是诸位同仁有意害他，因此迁怒于众人。
1796年，和珅连遭不幸。幼子刚亡，伤痛未消，八月噩耗又从湘黔战场传来。正在镇压苗民起义的弟弟——四川总督和琳，因患瘴气继福康安之后病亡。这对他无疑又是一个沉重打击。因为他与和琳手足之情极深，彼此相差三岁，两人从小在一起玩耍、读书吟诗，成年后又一直在一起生活多年，直到和珅盖起新居后，两家才分开。和琳的成长、升迁，哪一样也离不开和珅的帮助，和琳长年在外任职，家中的许多事务都由和珅照料。如家庭中的生活开支、子婚女嫁等等都由他操心。和氏兄弟二人同舟共济、荣辱与共，十分亲密。因此和琳刚刚44岁就死去，和珅悲痛万分。和珅不但痛悼其弟，而且对于和琳的爱妾，一个名叫殷云卿的人为和琳殉身，也很感佩，大加赞扬。
刚刚给弟弟办完丧事，悲痛还没有平息，转到第二年，也就是1797年，和珅唯一的长孙又夭折了。估计这个孩子是和孝公主生的，但生下来没多久便死了，从此丰绅殷德再也没有过儿子。两三年间，和家连遭不幸，竟有四人死去，这一连串的打击，使和珅难以承受。再加上此时爆发的苗民起义和五省白莲教大起义，更使他焦头烂额，急上加急。
和珅周围祸事不断，不仅如此，和珅还疾病缠身。和珅从年轻时开始就经常腿脚疼痛，犯起病来痛苦异常，有时腿和脚都红肿起来，行走艰难。尤其是右腿膝盖骨周围最为严重。每年夏秋间多雨季节就犯病，偶尔仲春时节也发作，每当病重，常常卧床不起。每当腿病发作，便引起全身疼痛。
据说和珅每年一到夏秋之间，腿病就要复发。每当想上朝时，凌晨必叫人宰杀一只狗，然后剥皮缚在膝盖上，才能乘椅轿或肩舆入宫。这件事也成了以后嘉庆整治他的一大罪状。也可能因腿脚疼，他在圆明园等禁园骑马出入，这又成了他一大罪状。和珅之所以敢于犯禁，不排除他自认为权势大、与众不同，便目空一切地胡作非为，但很可能是乾隆帝认为他腿病严重，行动实在不便，而特许他在宫中乘椅轿，在圆明园骑马。因为这种特权并不是专给和珅一人的，皇帝经常把这种特权赏赐给年老多病、行动不便的大臣。嘉庆帝为了整治和珅，才特意把这件事罗织为两大罪状。