李斯是战国时期楚国上蔡的平民，聪明好学。李斯年幼时，师从当时著名的学者荀子学习辅佐帝王称霸天下的知识。
李斯完成学业后，看到当时在位的楚国国王昏庸无道，东方诸侯六国的国力日益衰弱，缺乏雄霸天下的君王，只有西北的秦国实力强大，秦王野心勃勃，跃跃欲试要吞并六国统一华夏地区。秦王正在招揽天下的贤才，为贤能之士提供施展抱负的宏大舞台。这正是天下的布衣寒士平民学子大显身手展示才华的绝佳时机。李斯向自己的老师辞行，对老师倾述了自己人生的梦想：
“人类世界上，一个人活着的耻辱，没有比身份卑贱穷困一生更大的。一个人长久卑贱贫穷，却愤世嫉俗厌恶世俗的名利，追求修身养性的长寿之道，这不是一个知识分子应有的情怀理想。我要博取功名富贵，光宗耀祖，扬名后世。”
李斯一生醉心于追逐名利权位，这是李斯从一介平民飞黄腾达青云直上成为大秦帝国权倾朝野享受高官厚禄的人生拼搏动力，同时，也为日后李斯贪恋权位富贵不知退避保全自身性命与邪恶势力同流合污最终遭遇杀身之祸埋下祸根。
李斯进入秦国，得到秦国丞相文信侯吕不韦的赏识，保举李斯进宫侍奉秦王。李斯得到劝说秦王的机会，对秦王分析天下大势，要求秦王不要错过统一天下的大好时机：
“一味等待的人，会坐失良机。建立千秋伟大功业，关键是抓住时机迅猛出手。自从秦孝公以来，周王室日益衰微，诸侯各国相互兼并。秦国在诸侯国中，是超级强国。凭借秦国强盛的国力，大王的贤明，消灭诸侯六国，成就帝业，实现华夏的统一，现在是千载难逢的好机会。如果犹豫不决，诸侯们相互联合缔结合纵抗秦的盟约，那时，就悔之晚矣。”
秦王大喜，任命李斯为国务院外交部长，负责实施离间诸侯各国君臣之间信任关系的计划，一旦奏效，立即派大军进行攻伐，吞并国土。
韩国派人来秦国进行间谍活动，有人向秦王提议驱逐各国来秦国进行游说的知识分子。李斯也在被驱逐之列。李斯给秦王上书，为自己辩护：
“我听说朝廷大臣们正在商量驱逐外国人才一事，我认为是错误的行为。
天下的许多珍贵物品，有的并不产在秦国，秦国也能享有；天下的贤士，不一定都出生在秦国，却有无数的人愿意为秦国效忠。如今，有的人想驱逐外国来到秦国效忠的人才，让他们去帮助秦国的敌人对抗秦国，减少秦国的力量来充实敌人，造成秦国自己内部的空虚，天下的贤士都怨恨秦国。这样做，谋求秦国没有危难，那是不可能的。”
秦王采纳了李斯的意见，取消了拟议中驱逐外国人的命令。
秦国最终吞并六国统一华夏，秦王称始皇帝。秦始皇任命李斯为帝国丞相。
秦始皇三十四年，大臣劝谏皇帝，请求效法古代的帝王分封制度，分封皇室子弟为诸侯。李斯上书皇帝，驳斥了主张分封诸侯的荒诞言论：
“以往，华夏中原战乱不断，没有统一，出现上百家的学说互相争鸣，都称赞古代的规章诋毁当今社会的法律制度，搬弄是非，混乱民众的思想，危害极大。如今皇帝陛下统一华夏民族，应该辨别是非确定统一的思想；然而，有的人相互勾结攻击陛下制定的制度，标新立异，制造谣言。如果这种情况不加以禁止，陛下的权威会受到损害，帮派朋党的势力形成。臣下请求凡是诸子百家的文献典籍，都要销毁清除。只保留医药、卜筮和农业种植方面的书籍。”
秦始皇批准李斯的建议。李斯采取措施，下令全国各地政府没收所有民众家中保留的诸子百家学说的书籍，集中销毁；制定全国统一的新法律制度，废除以前各国旧的制度，统一原来各国不同的文字和度量衡。李斯对中华文明的发展做出了贡献。
李斯的人生走向辉煌灿烂的巅峰。李斯的长子担任三川郡郡守，相当于如今的省长。其余的儿子都娶了皇室公主为妻，女儿都嫁给了皇室的公子。李斯的长子休假返回帝国首都咸阳，李斯在家中摆设酒宴，文武百官都来祝贺，李斯家门庭前过往的车马数以千计。李斯看到这种情形，感叹的对朋友说：
“唉，多年前，我听老师说过，事物切忌走向极盛。我本是一位平民，蒙陛下的恩典，我具有了今日的高位。当今群臣官位没有在我之上的，可以说，我的荣华富贵达到了鼎盛。老师讲过，事物发展到顶点，就会走向衰落。我不知道自己未来的归宿在哪里啊！”
李斯一语成谶。
秦始皇三十七年十月，秦始皇在巡游途中突然病逝。始皇帝在临终前，命令宦官赵高起草诏书，下令长子扶苏到咸阳主持他的葬礼，继承帝位。
赵高与始皇帝的小儿子胡亥、丞相李斯共同密谋，篡改始皇帝的遗诏，让胡亥继承帝位，为秦二世皇帝。
胡亥任命赵高为宫廷总管郎中令，协助皇帝处理政务。赵高蛊惑二世皇帝，滥杀朝廷大臣和皇族的公子、公主。法律条令日益严厉残酷。民众犯了小的过错，就会被杀头。百官群臣平民百姓人人自危，打算谋反的人越来越多。
被征发服劳役的士卒陈胜吴广首先揭竿而起，发动暴乱。各地的民众纷纷响应。英雄豪杰相继鼎立为王，反叛秦帝国。
丞相李斯恐慌，害怕皇帝责罚自己。为了保住自己的高官厚禄，李斯刻意迎合二世皇帝胡作非为的想法，制定了更加严厉的督察考核的制度，向民众征收众多的苛捐杂税。交不起税的民众，会受到刑罚。在路上行走的人，受过政府刑罚的人占了一半以上，犯罪被政府处死的人尸体，在城镇闹市街道上积成堆。杀人多的官吏，被奖励，称为“忠臣”。二世皇帝对李斯的做法表示赞赏，对李斯说：“像这样做，就可以称得上是善于治理国家督察考核了。”
赵高诱惑二世皇帝深居皇宫中每日游戏娱乐，不理朝政，赵高代理皇帝全权处置国家事务。赵高掌握了国家的最高权力。
赵高觉得丞相李斯是自己掌控朝政的障碍，诬陷李斯谋反，将李斯逮捕入狱。李斯在牢房中仰天长叹，对狱吏说：
“唉，我的命运可悲啊！遇上了无道昏庸的君王，在劫难逃。从前，暴君夏桀杀死龙逢，商纣杀死比干，吴王夫差杀死伍子胥，这三个人都是忠臣，都是因为君主残暴无道，不能免于死罪。二世皇帝的愚蠢无道，超过了夏桀商纣吴王夫差，我因为忠君而死，是必然的。如今，天下反叛朝廷的人已经有一半多了，二世皇帝仍然不思悔改。我看贼寇进入咸阳为时不远了。”
赵高命狱吏刑讯逼供，李斯忍受不了酷刑，被迫承认诬陷的罪名。秦二世二年七月，定李斯灭三族之罪。李斯和儿子在咸阳街头被腰斩。三族被屠灭。
李斯死后，赵高肆无忌惮，为了篡夺帝位，命令二世皇帝自杀，扶持傀儡皇帝子婴即位。子婴害怕赵高，假托有病不上朝处理政务。子婴与儿子宦官密谋，刺杀了赵高，诛灭了赵高的三族。项羽军队进入咸阳，杀死子婴。秦帝国灭亡。