第十九章 内分泌失调所致不育 (1)
【概述】
按照世界卫生组织男性不育症的诊断分类标准,当不育患者可能存在雄激素缺乏征象,而血清FSH正常,T降低或PRL初检及复查均增高时,便可以认为是内分泌性不育。
男性的生殖过程依赖正常反应的下丘脑、垂体、睾丸和附属腺体的存在,并受促性腺激素释放激素、促性腺激素、睾酮等激素的协同调控。下丘脑-垂体-睾丸轴组成闭合性负反馈调节机制,是维持正常生殖功能的重要调节机制,任何环节发生障碍,都成为男性不育症的原因。其他一些内分泌腺轴,如肾上腺和甲状腺等也可通过改变下丘脑-垂体-睾丸轴的功能而引起不育。
在《内经》中,不但阐述了男子的生理特点及第二性征、外生殖器,还记载了各种男性病,其中“天宦”是因先天所不足,“其冲任不盛,宗筋不成,有气无血……”(见《灵枢·五音五味篇》)。巢元方《诸病源候论》提出虚老亏损,“精清如水”可致不育。这是对精液清冷症,精子量少而致不育的最早记载。唐代名医孙思邈在《千金要方》记载了治少精等病方29首。曰:“虚劳少精”:鹿角末白蜜和为丸,如核子,每服十丸,三十日大效;又方,浆水煮蒺藜子令熟,取汁洗阴二十日。到了明清,对男性病的认识,治疗方面有了一个较大的发展。
【病因与发病机制】
(一)病因
下丘脑-垂体-睾丸轴中任何一个环节发生障碍,均可导致不育,而肾上腺和甲状腺等也可通过改变下丘脑-垂体-睾丸轴的功能引起不育。
1.下丘脑-垂体疾病
(1)先天性下丘脑-垂体疾病:有选择性LH缺陷症(生育无睾综合征),性幼稚-肌张力低下综合征,性幼稚-多指畸形综合征,卡尔曼综合征等。
(2)后天性下丘脑-垂体损害:下丘脑-垂体的某些后天性病变,如肿瘤、炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响下丘脑-垂体的功能而导致不育。如肥胖型生殖无能综合征、垂体肿瘤等。
2.睾丸疾病
(1)先天性疾病:有肌强直性营养不良、努南综合征(男性Turner综合征)、XXY综合征、单纯支持细胞综合征、克兰费尔特综合征、46,XX男性综合征、睾丸间质细胞发育不良和不发育、隐睾、无睾症等。
(2)后天性睾丸异常:睾丸的某些后天性异常,如炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响睾丸功能障碍,而导致不育。如急性腮腺炎累及双侧睾丸,可导致睾丸萎缩和不育;淋病、麻风病和麻疹等波及睾丸,而引起不育。尿毒症,慢性肝脏疾病,药物干扰睾丸功能,放射损伤睾丸,睾丸创伤或扭转均可能影响生殖功能。
3.雄激素合成异常 先天性雄激素合成酶缺陷,或长期应用抑制睾酮合成的药物如糖皮质激素、乙醇、螺内酯(安体舒通)、抗真菌药酮康唑可引起雄激素合成异常导致不育。
4.雄激素作用异常 可引起几种男性表型畸形。在这些畸形中,睾酮合成及苗勒管退化正常,但由于靶细胞对雄激素作用抵抗,以至于男性发育有不同程度的障碍。如5α-还原酶缺乏、雄激素受体异常。
5.其他内分泌疾病 高催乳素血症、甲状腺疾病、肾上腺疾病、糖尿病可影响下丘脑-垂体-睾丸轴功能,影响精液质量。
(二)发病机制
睾丸间质细胞分泌睾酮降低,血浆睾酮水平低下,引起睾丸内分泌功能低下,临床表现可见少精甚至无精子症而不育。FSH对睾丸精曲小管的生精过程的始动以及对精子生成(变态)有重要作用,而维持精子发生依赖睾丸间质细胞分泌的睾酮,垂体分泌的LH作用于睾丸的间质细胞刺激睾酮的合成,LH也刺激间质细胞的蛋白质合成,这些蛋白质对甾体激素合成的维持可能是必需的,LH则间接通过睾酮的作用而刺激睾丸的生精过程,睾丸精曲小管内的支持细胞有睾酮受体,因此睾酮可能通过支持细胞而促进精子发生。
下丘脑分泌GnRH的调节垂体分泌FSH和LH,而睾丸产生男性激素——睾酮对其有反馈调节作用。在青春期前或前期,睾丸能始动、维持及再发动生精过程。在垂体分泌促性腺激素(FSH、LH)低下的男子,给以FSH、LH治疗可恢复睾丸的精子发生。如果LH分泌缺乏的程度比FSH严重,睾丸精原细胞的成熟过程可以正常,而睾酮的分泌可以少到近乎没有,单独用睾酮治疗虽可维持生精过程,但只能处于一个低水平。
如果在青春期前就有睾丸分泌睾酮功能低下,则影响到青春期发育,男性女性化。睾丸的精子发生受到丘脑-垂体-性腺轴的调节,同时,在睾丸微环境中,间质细胞、支持细胞和生精细胞之间还存在旁分泌和(或)生长因子等体液因子的相互调节作用。所以,任何疾病或因素损伤了丘脑-垂体-性腺轴和(或)睾酮的微环境都会引起睾丸功能损害。
【中医病因病机】
中医认为本病与下列因素有关:
1.命门火衰 先天禀赋不足,肾气失充;或某些先天发育异常,可导致生殖功能低下。色欲过度,房事不节,或禀赋薄弱,久病不愈,可致肾气虚弱,肾阳不足,命门火衰,导致精液清冷,精子稀少。
2.肾阴亏虚 久病伤肾,或房事不节,戕伤阴精。肾阴亏虚,虚火内生,灼伤肾精,则精少、精稠不化、死精过多。
3.寒凝精道 感受寒湿,凝阻精道,使精气不能外溢,导致无精子症发生。
4.脾虚精亏 脾胃虚弱,或饮食不节,或久病大病未复,营养障碍而致气血两亏,肾精生化无源,可致精子稀少,活动力差。
【临床表现】
(一)丘脑-垂体疾病
1.先天性下丘脑-垂体疾病
(1)选择性LH缺陷症:男性乳房发育,但睾丸大小正常,精子数量少或正常,可有正常生育能力。
(2)性幼稚-肌张力低下综合征:性腺和性器官发育不全,阴茎短小,常有一侧或双侧隐睾,第二性征出现晚或缺如,多数患者不能生育。自幼肌张力低,肥胖,智力低下,可合并斜视,颌小畸形,齿缺如,手指畸形等。尿中性激素和促性腺激素偏低。
(3)性幼稚-多指畸形综合征:肥胖,智力低下,性器官发育不全,色素性视网膜炎,多指畸形。青春期不出现第二性征,睾丸小或下降不全。还可有头颅畸形,矮小畸形,颜面瘫痪,白内障和幼年型青光眼等。尿17-类固醇低于正常及促性腺激素降低。睾丸活检见精曲小管无发育不良,但无成熟精子。
(4)卡尔曼综合征:第二性征发育不良,阴毛及腋毛分布稀疏或女性分布,皮肤细腻,可呈女性体型;性腺和性器官发育障碍,阴茎小,睾丸小,或同时合并隐睾,无精子;促性腺激素及睾酮降低;嗅觉完全或不完全丧失;可合并其他畸形,如唇裂,腭裂,色盲等。有明显的家族性,身材相对较高,智力一般正常。
2.后天性下丘脑-垂体损害 肥胖型生殖无能综合征表现为生殖器发育不全,阴茎和睾丸均较小,可有一侧或两侧隐睾。第二性征发育障碍,如青春期前发病第二性征缺如;青春期发病第二性征出现迟缓,胡须、腋毛、阴毛缺如、皮肤细腻、声音尖细、乳房增大等;成人期发病者,性欲低下,已成熟的外生殖器可萎缩,精液少,射精快等。肥胖,以乳房、耻区、外生殖器附近尤为明显。可有头痛、恶心等颅内压增高症状。实验室检查促性腺激素及性激素水平降低,精子量少、无成熟精子。X线检查可发现颅内病变。
肿瘤、炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等影响下丘脑-垂体的功能并导致不育,可有相应的病症表现。
(二)睾丸疾病
1.先天性疾病
(1)肌强直性营养不良:患者为正常男性化,青春期后出现睾丸功能衰竭,不能生育。可有肌强直、额秃、晶体浑浊、睾丸小而软、精子减少、LH和FSH升高、T降低。
(2) Noonan综合征:除第二性征发育外,精神发育迟缓,面部异常,眼距宽,颈蹼,桶状胸,肘外翻,身材矮小,可并发先天性心脏病,泌尿系畸形和隐睾。睾丸小,生精功能障碍,FSH和LH水平升高,T降低。
(3)XYY综合征:患者的性腺和第二性征与正常男性一样,生育能力有很大变化,部分患者无生育力,有生育力者,其子女大多正常。身材高大,智力较差,脾气暴烈,易激动。可有结节囊性痤疮和骨骼畸形。
(4)单纯支持细胞综合征:青春期仍呈正常男性发育,第二性征发育也正常。阴茎可出现勃起。睾丸体积稍小,质地正常。血浆LH和T正常,FSH升高。精液中无精子。
(5)克兰费尔特综合征:身材高大,乳房发育,双侧睾丸小,而阴茎、阴囊发育尚正常。血浆FSH和LH增高,T低下。精液中精子缺乏,不育。
(6) 46,XX男性综合征:常有男性女乳征,阴茎大小正常或小,睾丸小而硬,常有精子缺乏。患者缺乏所有女性内生殖器,具有男性心理特征。血浆FSH和LH增高,雌二醇升高,T低下,智力障碍的发生率并不增高,尿道下裂的发生率增高。
(7)睾丸间质细胞发育不良和不发育:本病患者血LH水平明显升高,FSH水平正常,T水平很低。患者性功能低下,不育。
(8)隐睾:临床上的遗传内分泌综合征、男性假两性畸形常伴有隐睾的发生。
(9)无睾症:本症临床上有多种表现,从男性化完全不发生,或不同程度的外生殖器男性化不全,到正常男性但双侧无睾丸。
2.后天性睾丸异常 睾丸的某些后天性异常,如炎症、创伤、放射损伤、系统性疾病以及药物等均可影响睾丸功能障碍,而导致不育。