虽然张骞是个庶人了，武帝还是时时向他询问一些西域的事情。趁此机会，张骞又给武帝出谋划策--提出联合乌孙。《史记》载："今单于新困于汉，而故浑邪地空无人。蛮夷俗贪汉财物，今诚以此时而厚币赂乌孙，招以益东，居故浑邪之地，与汉结昆弟，其势宜听，听则是断匈奴右臂也。既连乌孙，自其西大夏之属皆可招来而为外臣。"同时《汉书·张骞李广利传》上说除了用礼物联合外，还进行了联姻，"汉遣公主为夫人"。
乌孙这个国家按照《史记》和《汉书》的说法还有一些来头。乌孙在匈奴西边，他们的国王昆莫是位传奇人物，在昆莫父亲兜靡时期，乌孙跟月氏都是住在祁连、敦煌之间的小国。可是后来，两个小国开战，乌孙不是月氏的对手，被月氏夺了土地，杀散了民众。刚刚出生的昆莫被其傅父布就翎侯救出放在草丛中，自己寻找食物去了，等他回来的时候看到神奇的一幕。一只狼在给草丛中的昆莫喂奶，一只大鸟衔着肉在他身旁盘旋。傅父认为这是神灵在保护昆莫，他把昆莫抱到匈奴单于那，匈奴人收养了昆莫，等他长大了，单于把逃亡的乌孙民众重新交给昆莫，并且让他领兵打仗。此时，月氏被匈奴打到一个叫塞族人居住的地方，月氏赶跑了当地人居住了下来。昆莫为了给父亲报仇，领兵继续追赶月氏，把月氏赶出栖息地，自己又居住下来，恰巧匈奴单于死去，昆莫就趁机不愿臣服匈奴，自己独立起来，尽管匈奴曾经派兵攻打过，但是没有成功，以为他有神灵庇佑。乌孙变成了匈奴西部对立的势力而存在。
汉武帝听从了张骞的意见。元鼎二年（公元前115年），汉武帝"拜骞为中郎将，将三百人，马各二匹，牛羊以万数，赍金币帛直数千巨万，多持节副使，道可使，使遗之他旁国"。张骞的第二次出使西域开始了。
张骞出使乌孙的时候，正是乌孙内部混乱时候。昆莫把匈奴跟汉朝使节同等看待，尽管张骞提出抗议，也取得了胜利，昆莫下拜接受汉朝所赐币帛。但是，昆莫已老，他的儿子们又因为争夺王位，虎视眈眈。况且昆莫等人都不知道汉朝到底有多大，距离乌孙有多远，跟匈奴对比，实力如何，大臣们对此事都有怀疑态度，大家都不想迁移。昆莫自己也不能下定决心，无法回应张骞任何承诺。
张骞没有办法，得不到要领，只好要求乌孙派使臣跟随张骞回汉朝。同时张骞还派副使出使大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗。乌孙使节跟随张骞回朝，带来了数十匹好马，汉武帝非常喜欢，命名为"天马"，后因为从大宛国回来的使臣带回的大宛马好于乌孙马，于是汉武帝又把乌孙马改为"西极"，大宛马为"天马"。
张骞第二次出使西域回来后，武帝任命他为大行，位列九卿，岁余，卒。张骞虽死可他的名望还在，使臣们出使仍然提博望侯的名号，外国也因此信任汉使。张骞派出的副使也纷纷回朝，从此汉朝跟西北地区的国家开始交往起来。汉朝也设立酒泉郡，以通西北国。
此后，汉朝又解决了楼兰、车师国的傲慢汉使亲匈奴的事情。李广利伐大宛后，西域震惊，多遣使来贡。西汉"而敦煌置酒泉都尉；西至盐水，往往有亭。而轮台、渠犁有田卒数百人，因置使者护田积粟，以给使外国者。"
从汉武帝元封三年（公元前108年）到汉宣帝神爵二年（公元前60年）的这40多年中，西汉政府为了加强与西域的关系，与匈奴在今新疆东部地区进行了长期激烈的战争。公元前92年，匈奴孤鹿姑单于以先贤掸为日逐王，设置僮仆都尉，视西域人民为"僮仆"，其治所设在焉耆、危须、尉犁三地之间，对西域各地征收赋税，以增加其财富。直到公元前60年，匈奴日逐王先贤掸率众投降，西汉政府才取得了对匈奴战争的胜利。匈奴在西域设置的僮仆都尉取消，西汉政府设置了西域都护府。
《汉书·西域传》载："至宣帝时……时汉独护南道，未能尽并北道也，然匈奴不自安矣。其后日逐王畔单于，将众来降，护鄯善以西使者郑吉迎之。既至汉，封日逐王为归德侯，吉为安远侯。是岁，神爵三年也。乃因使吉并护北道，故号曰都护。都护之起，自吉置矣。"
《后汉书·西域传》上也记载："开帝时，西域内属，有三十六国。汉为置使者校尉领护之，宣帝改曰都护。"
西域都护府设在乌垒城（今轮台县城东策大雅）。西域都护府的管辖范围，"本三十六国，其后稍分至五十余"，大致是包括了今巴尔喀什湖以东及以南，西至楚河、塔拉斯河流域、费尔干纳盆地，以及天山南路，昆仑山以北和帕米尔高原等地。
西汉政府任命郑吉为第一任都护，相当于内地最高一级的地方官郡太守。西域都护府的设立，不仅使西汉在西域的统治得到进一步的巩固和加强，维护了祖国的统一，而且对西域经济、文化和社会的发展，都起了进步的作用。
10.峰回路转，光武中兴
西汉王朝的车轮转到汉平帝的时候，王朝发生了灭顶之灾。公元8年，一向有着良好声誉的大臣王莽篡夺帝位，改头换面称"新"政。
王莽本是汉元帝皇后王政君之侄。幼年时期父、兄早逝，王莽孝母尊嫂，礼贤下士，清廉俭朴，深受众人爱戴。他前后经历了汉元帝、汉成帝、汉哀帝、汉平帝、孺子婴五位汉朝皇帝。先后做过黄门侍郎、射声校尉（公元前22年），新都侯、骑都尉、光禄大夫侍中（公元前16年），大司马（公元前8年）。公元前7年，汉成帝病死，太子刘欣继位，是为汉哀帝，其祖母傅太后、母亲丁太后的外戚得势，王莽被迫告退，闭门自守。公元前１年汉哀帝无子而薨。太皇太后王政君掌传国玉玺，命王莽重新出任大司马执政，并且中枢机关尚书台、调动军队的符节、皇宫的卫队全部由王莽掌管，百官奏事也由王莽处理，王莽便成为全国最高权力的执掌者。王莽重新执政后，拥立刘衎为汉平帝。王莽位高权重，逐渐变得野心勃勃，骄横跋扈。公元１年王莽封自己为"安汉公"爵位；公元３年王莽的女儿成了皇后；公元４年加号宰衡，位在诸侯王公之上。
公元5年，王莽毒死汉平帝，立年仅两岁的孺子婴为皇太子，太皇太后被迫宣布王莽"摄行皇帝之事"，车服、出入仪仗皆如天子制度，祭祀礼赞，亦如皇帝。臣民称为"假皇帝"或"摄皇帝"。此时，王莽已实际上取代刘氏天下，只是还差一个形式罢了。
公元８年，王莽欺骗孺子婴下诏，把皇位禅让给自己。开了中国历史上通过篡位做皇帝的先河。公元9年元旦王莽称帝，改国号为新，改长安为常安。
王莽篡位后开始仿照周朝的制度推行新政。由于托古改制措施损害了贵族、官僚、地主的利益，激起了社会经济的大混乱。加之王莽法禁烦苛，滥用刑罚，又对边境少数民族无理用兵，结果民怨沸腾，社会危机进一步加深。农民反抗斗争此起彼伏。最后酝酿成大规模的农民起义。天凤四年（公元17年）各地农民纷起反抗，形成赤眉、绿林大起义。
在起义队伍中，绿林军里有一支队伍很显眼，他们是由刘氏后人刘縯、刘秀领导组成，也是这支队伍最后平定了四方、恢复了汉室，刘秀做成东汉第一任皇帝，称汉光武帝。汉光武帝刘秀（公元前6年～公元57年），字文叔，南阳郡蔡阳县（今湖北枣阳县西）白水乡（舂陵）人，高祖九世之孙，系汉景帝之子长沙定王刘发的六世孙。刘秀的父亲刘钦曾经当过南顿（今河南项城县西）县令，"娶同郡樊重女，生三男三女，长男伯升（刘縯），次仲，次光武，长女黄，次元，次伯姬"。刘秀九岁时，父亲病故，由叔父刘良抚养成人。刘秀性情谨厚，刘縯则"性刚毅，慷慨有节"。
天凤四年（公元17年），荆州一带王匡、王凤发动起义。起义军以绿林山（今湖北大洪山）为根据地，称"绿林军"。
无凤五年（公元18年），山东琅邪（今山东诸城）人樊崇在莒县（今山东莒县）起义，占据泰山。起义军用赤色染眉，以与敌军区别，因称之为"赤眉军"。地皇三年（公元22年）四月，王莽派遣太师王匡（和起义军的首领王匡同名不同人）、将军廉丹带十余万大军出征剿灭起义军。赤眉军在成昌（今山东东平）大败莽军，廉丹被杀，王匡逃命。赤眉军乘胜向西发展，转战黄河南北，有力地动摇了王莽政权的统治。
这时绿林军在南方也有很大发展，攻占了竟陵（今湖北京山）、安陆（今湖北钟祥）等地，起义队伍发展到5万人。公元22年，绿林山一带发生了瘟疫。绿林军决定分散转移，由王匡、王凤领一支人马，向北攻占南阳（今河南南阳），号称"新市兵"；一支由王常、成丹领导，西入南郡（今湖北江陵），号称"下江兵"。同年七月，新市兵进到随县（今湖北随县），平林（今湖北随县东北）人陈牧、廖湛聚众数千义兵响应，号称"平林兵"。
恰逢此时刘秀到宛城卖谷，宛人李通、李轶以图谶说刘秀"刘氏复起,李氏为辅"，劝说刘秀起兵。"光武初不敢当，然独念兄伯升素接轻客，必举大事，且王莽败亡已兆，天下方乱，遂定为谋，于是乃市兵弩"（《后汉书·光武帝纪》）。地皇三年（公元22年），刘秀与其兄刘縯抱着"复高祖之业，定万世之秋"的目的，起事于舂陵（今湖北枣阳南），"自发舂陵子弟合七八千人"，组成一支武装,称为"舂陵军"。此后，刘氏代表人物刘玄、刘縯、刘秀相继参加了绿林军。在绿林军、赤眉军起义的同时，全国农民起义军还有铜马、大肜、五校、高湖、檀乡、五楼、富平、获索等二十余支。
地皇四年（公元23年）一月，绿林军诸部齐心同力，取得胜利，号刘玄为更始将军。乘胜追奔逐北，又大败陈茂、严尤所部王莽大军于清阳（今河南南阳南），进围宛城。二月，"诸将会议立刘氏以从人望。豪杰咸归于伯升，而新市、平林将帅乐放纵，惮伯升威明，而贪圣公（刘玄）懦弱，先共定策立之，然后使骑召伯升，示其议。"刘縯起兵舂陵，本欲自立，当然反对立刘玄为帝，他提出了暂缓的意见，说：等到"破莽，降赤眉，然后举尊号，亦未晚也"。但农民军将领张邛等皆主张维持原议，"众皆从之"。地皇四年（公元23年）三月，绿林军将领王常、朱鲔等共同推立汉宗室刘玄为皇帝，改元更始。封刘縯为大司徒、刘秀为太常偏将军。刘縯大破王莽军队，占领宛城之后，刘秀也带领诸将占领昆阳、郾、定陵等县邑。王莽闻言着实恐慌，他派大司徒王寻、大司空王邑率精兵42万，号称百万，从洛阳出发，前往宛城，经过昆阳。这时绿林军守着昆阳。王邑、王寻得到严尤、陈茂前来会合，纵兵围困昆阳，想一口吞下。
王莽此次出兵很下血本。据《汉书·光武帝纪》记述："初，王莽征天下能为兵法者六十三家数百人，并以为军吏；选练武卫，招募猛士，旌旗辎重，千里不绝。时有长人巨无霸，长一丈，大十围，以为垒尉；又驱诸猛兽虎豹犀象之属，以助威武。自秦汉出师之盛，未尝有也。"《汉书》所说可能是把事实夸大了。但当时两军力量对比悬殊却是千真万确的。以至于刘秀领兵前去对敌时，手下兵将看到王莽军队阵势则吓得直接返回昆阳城。大部分人恐惧，忧念妻儿，想各自逃回自己家乡。刘秀当机立断做起了"战前动员大会"："今兵谷既少，而外寇强大，并力御之，功庶可立；如欲分散，势无俱全。且宛城未拔，不能相救，昆阳即破，一日之间，诸部亦灭矣。今不同心胆共举功名，反欲守妻子财物邪？"当时城中只有八九千人，对如何冲出包围，诸将一筹莫展。于是刘秀打算出城寻求救兵。刘秀让成国上公王凤、廷尉大将军王常留守。自己带领骠骑大将军宗佻、五威将军李轶等十三骑，趁夜黑"出城南门，于外收兵"。时莽军到城下者且十万，光武几不得出。既至郾、定陵，悉发诸营兵，而诸将贪惜财货，欲分留守之。光武曰："今若破敌，珍宝万倍，大功可成；如为所败，首领无余，何财物之有！"众乃从。
昆阳本是一小城，王莽此次大军出征目标是打下宛城消灭更始皇帝，王邑等围困昆阳也是以大压小、柿子挑软的捏。另一将军严尤曾劝说过王邑："昆阳城小而坚，今假号者在宛，亟进大兵，彼必奔走；宛败，昆阳自服。"严尤认为现在更始皇帝在宛城，如果直接把宛城攻下，抓住更始皇帝刘玄，到那时候，昆阳城不攻自破。王邑却没有看到这一点，只是意气用事而已。"吾昔以虎牙将军围翟义，坐不生得，以见责让。今将百万之众，遇城而不能下，何谓邪？"遂围之数十重，搭云车、挖地道，积弩乱发，矢下如雨。昆阳城危，王邑、王寻等人认为顷刻之间就可以攻下，十分嚣张，昆阳城守将王凤等人乞求投降也不允许。逼迫城中军民上下一心对抗莽军。
此时的刘秀已经带领外援人马匆匆赶回。王邑、王寻派出军队阻击刘秀援军。两军交战，王寻、王邑军队兵败。同时，刘秀还制造一个假书信，说是宛城的兵马到了，并让人故意丢落在王邑、王寻营中，王寻等人得知，非常担心。而刘秀一方经过上次攻击胜利，将士们士气正盛。光武帝刘秀挑选三千多人的敢死者，从昆阳城西水路攻打王寻、王邑军队，官军大乱，王寻被杀。趁大乱之际昆阳城中将领也擂鼓出战，里外夹击，"莽兵大败，走者相腾践，奔殪百余里间。会大雷风，屋瓦皆飞，雨下如注，滍川盛溢，虎豹皆股战，士卒争赴，溺死者以万数，水为不流。王邑、严尤、陈茂轻骑乘死人度水逃去。尽获其军实辎重，车甲珍宝，不可胜算，举之连月不尽，或燔烧其余。"（《后汉书·光武帝纪》）刘秀经过昆阳一战树立了自己的威望。这对他以后的政治生涯做了非常有利的铺垫。
由于刘秀在昆阳之战中立了大功，刘縯又夺取了宛城，他们的势力逐渐壮大。更始帝刘玄开始对两人产生怀疑。借个机会刘玄先杀掉了刘縯。刘秀闻讯赶赴宛城谢罪,"未尝自伐昆阳之功，又不敢为伯升服丧，饮食言笑如平常。"忍气吞声中刘秀保住了性命，消除更始皇帝对自己的怀疑。并"拜光武为破虏大将军，封武信侯"。
昆阳一战，王莽丧失了主力，绿林军乘胜分两路向长安进军。更始元年（公元23年）九月，绿林军攻克常安，王莽被杀。更始二年（公元24年），刘玄从洛阳徙都长安。迁都长安后，刘玄论功行赏，大封宗室功臣，排斥绿林军将领，引起内部矛盾重重。此时刘玄更始政权土崩瓦解，割据势力纷纷拥兵自立，刘永据睢阳（今河南商丘一带），公孙述据巴蜀，李宪据淮南（今安徽寿县一带），秦丰据黎丘（今湖北襄樊市一带），张步据北海（今山东益都一带），董宪据东海（今江苏连云港市一带），延岑据汉中（今陕西汉中一带），田戎据夷陵（今湖北宜昌一带），或称王，或称帝。
当绿林军攻占洛阳时，赤眉军首领樊崇等曾前往联络，但刘玄拒不与赤眉军合作。更始二年（公元24年），赤眉军兵分两路西攻长安，讨伐刘玄。公元25年春两路军会师于弘农（今河南灵宝），樊崇从队伍中找出来姓刘的70多人，最后以抽签的办法，选出15岁的牧
牛娃刘盆子为皇帝，年号"建世"，国号"汉"，建立了政权。接着西进至高陵（今陕西高陵），与绿林军将领王匡等联合。同年九月，攻入长安。刘玄投降，不久被绞死。由于豪强地主隐匿粮食，聚众反抗，长安城中粮尽，赤眉军被迫退出长安。