后来，东吴大将吕蒙夺回了荆州，斩杀了关羽父子。刘备得知后，顿时哭昏在地，醒来时对众臣说："孤与关、张二弟桃园结议时，誓同生死，今云长已亡，孤岂能独享富贵？与东吴势不两立！"张飞思念关羽，昼夜号哭不止，滴泪成血，染透衣襟。
建安二十年，张鲁投降，曹操收了汉中。
建安二十二年底，刘备开始攻打汉中，起初，刘备屡战屡败。后来，刘备使计，得老将黄忠之力，大败曹军。建安二十三年，刘备独占汉中。秋季，部下上表汉献帝，奉刘备为汉中王。刘备让魏延担任汉中太守，魏延果然成功地守住了汉中。
公元220年，曹操病逝后，曹丕继位为魏王。十月末，曹丕称帝。公元221年，众多官员共同上书，请求刘备称帝，刘备以"四海不可以无主"为由，宣布称帝，国号为汉，改年号为章武。刘备封诸葛亮为丞相。孙权则向魏称臣，被封为吴王。
刘备难忘关羽之仇，而张飞时时激起他伐吴之心，刘备决定讨伐孙权。张飞得到出师伐吴的命令后，下令说："三天之内，置办白旗白甲，三军挂孝伐吴。"
第二天，将领范疆、张达报告："一时置不齐，能不能宽限几天？"张飞说："我为兄报仇，恨不能今天就到贼境，你们敢耽误大事。"
张飞派人把二将捆在树上，各鞭打五十。张达、范疆怀恨在心，当晚刺杀了张飞，连夜逃往东吴。
刘备不顾众将的反对，命孔明守西川，马超、马岱、魏延守汉中以阻吴兵，命黄忠为先锋，赵云做后应，马良、陈震为文书，黄权、程畿为参谋，统兵七八万，亲自率师伐吴，屯兵白帝城。
孙权派人讲和，但刘备不为所动。伐吴之初，一路势如破竹。刘备拉开了七百里的战线，沿江设了几十处营寨，兵力分散，实力大为削弱了。
吴国大将陆逊见蜀军已懈怠，命令吴军火烧夷陵蜀营，发动猛攻。
刘备大败，带残兵败将退守马鞍山，命军士固守。陆逊率吴军四面围攻，蜀军又死万余人，各种军械物资，船只粮草，几乎损失殆尽。刘备趁夜色逃遁，命人烧毁军用物资堵塞吴军道路，才逃到白帝城。此次大败对于刘备来说是个沉重打击，终致一病不起。
刘备临终前于白帝城对诸葛亮说："朕自得丞相以来，有幸成帝业。然而，朕知识浅陋，不依丞相之言，自取败亡。今悔恨成疾，亡在旦夕，我子孱弱，不得不以大事相托......"
刘备命内侍扶起诸葛亮，一手掩泪，一手执其手，大声说："若嗣子可辅，则辅之；如其不才，君可自为成都之主。"
223年四月，刘备崩逝于永安宫，享年六十三岁，儿子刘禅继承了蜀国皇位。
孙权善于谋略，广招贤士，从善如流。在赤壁之战中，孙权和刘备联合打败了曹操的军队，三国鼎立局面形成。在孙权的治理下，江东繁荣富强起来，后来，孙权打败关羽，夺取了荆州。孙权于229年登上皇位，称"大皇帝"。