正如瓦萨里所言，拉斐尔的英年早逝，让我们倍感沉痛，相传他死于滥用药物和过度享乐，还有传说他在旧城进行挖掘和研究时感染了重度伤寒，不治而亡。朗赫娜（Longhena）与旁里妮（Pungileoni）费尽心思搜集资料，希望将其死因探究个水落石出。拉斐尔喜欢与女人寻欢众所周知，瓦萨里在传记里将同僚的传言夸大其词：“拉斐尔钟情于女人，与她们寻欢作乐到天明。”就算这些都有据可查，那也是他那个年代及当时国家的流行之风。
即使他真的与某一位气质非凡、婀娜多姿的女人有奸情，长期保持不正当关系，也不能证明他一定死于过度的男女之欢。想想他理想主义的本性和生命最后创造的伟大艺术，这种结论怎能成立！只能说，带给我们源源不断新思想的拉斐尔，他的身躯脆弱得经不起病魔的侵袭。《摩德纳史记》中有一份记录拉斐尔平生的资料，资料称他遭受了八天高烧的煎熬后逝世。
拉斐尔曾答应保卢斯诺—— 一位罗马公爵阿方索的经纪人，为他画一幅画，但一直没有兑现，直到临终还念念不忘。这位伟大的艺术家逝于1520年4月6日，星期五，晚间10点至11点—— 这一天正是他37岁生日。
就在拉斐尔弥留之时，向遗嘱执行人巴尔达萨·特瑞尼·达·派斯达（Baldassare Turini daPescia）、罗马主教的大臣、教皇侍从及天鹰座的乔瓦尼·巴蒂斯坦·布兰考尼宣布了遗嘱，他还为自己选好了墓地—— 阿格里帕万神庙，这是罗马教皇五世博尼费斯亲自赐封的神庙，是为祭祠圣母玛利亚、殉道士、德拉·罗通达的教堂。
此外，拉斐尔还委派洛伦佐·罗提（Lorenzo Lotti）为他雕个大理石的圣母像，立在墓碑前。哥里奥·皮皮（Griulio Pippi）和弗朗西斯科·朋尼二人将继承他所有完成和未完成的艺术财产，对于其他财产，拉斐尔全部慷慨相赠：把位于罗马的房子留给比比娜（Bibiena）；其余财产全部留给乌尔比诺的亲戚，父亲乔瓦尼·桑蒂留给他的财产则赠与博爱玛利亚同业工人。不仅如此，他还花1000罗马币买了所房子，建成小教堂，平民每月在这里集会。
民众对拉斐尔的辞世感到万分惋惜与悲痛，不约而同地聚集到他去世的房前，这位伟大的艺人安详地躺在灵柩里，周围放着火把，后面放着他的巨作《圣容显现》。拉斐尔的葬礼非常盛大宏伟，所有艺术家全部到场为他送行，葬礼上没有人流泪。本博为他撰写了拉丁墓志铭：
献给
乌尔比诺约翰福音之子，超越古人的伟大画家—— 拉斐尔·桑蒂，在他活生生的作品里，展现了自然与艺术的和谐。
他作为一名画家和建筑家，为罗马教皇尤利乌斯二世和利奥十世做出了杰出贡献。
他在世整整37年，逝于37岁生日—— 1520年4月7日。
这就是拉斐尔，生时征服自然，死时不畏死亡。
1520年4月11日，这位伟人去世的第五天，身处威尼斯的安东尼奥·蒂·玛斯里奥收到一封来自罗马贵族马可·安东尼奥·马歇尔·德·斯可·维特的信，这封信揭示了拉斐尔的真正死因。这封信首次公开发表于《美术艺术家安东尼奥收录集》第128个信函摘录里。这封信估算了拉斐尔的财产约有16000达克特，在当时算是资产微薄。此外，信中说到拉斐尔的去世预示罗马教皇的梵蒂冈皇宫的衰落。皇宫当时是利奥十世的住所，后来他被迫搬出皇宫，另寻他所。很多杰出诗人为拉斐尔写诗作词，阿里欧斯托还为他写了拉丁文的诗。在众多怀念诗作中，有几句是唐德·卡斯蒂廖内写给母亲的（1520年6月20日，罗马）：“母亲，我很好，请放心。我感觉自己已不在罗马，因为可怜的拉斐尔离我而去，上帝把他带走了！”1833年9月14日，在雕刻家法布里斯（Fabris）的建议下，人们将拉斐尔的遗体挖掘出来。人们发现，其遗体在瓦萨里设计的墓穴中保存完好，灵柩埋放在入口左侧主祭坛下的石穴里，整个遗体共长5.2英尺。