消息传到孙权那里，朝廷上下一片震动。孙权曾一再派人向刘备讲和，都遭到刘备拒绝。蜀军大兵压境，孙权不得不起兵应战。那时候，吕蒙已经病逝，孙权起用了年轻将领陆逊为大都督，统率五万人马抵御蜀军。
冯习、张南领兵长驱直入，大有一举荡平东吴之势。到了彝陵（今湖北宜昌东南），吴军不再后撤。两军扎下大营，遥遥相对。蜀军兵营相连，建有数十座营垒。蜀军以冯习为大都督，以张南为先锋，随时准备与吴军一决雌雄。吴军虽然停止了退却，但却不与士气正旺的蜀军正面交锋，而是深沟高垒，紧守关隘，避免与蜀军决战。
蜀军的另一支部队，抵达猇亭以南的夷道（今湖北宜昌西），把孙权的侄儿孙桓层层包围。
吴军将领纷纷请战，陆逊坚决不同意。他对部将说：“刘备率领大军沿长江东下，锐气旺盛，并且扼守险要，想一下子攻取是非常因难的；就算强攻成功，也很难把他们完全打败。如果进攻失利的话，将会损害我们的整体布局，给我们造成巨大损失。现在只需暂且鼓励将士，运用各种谋略，等形势发生变化捕捉到战机之后，才能大举进行反击。”
有些将领主张援救孙桓，陆逊也不同意，说：“夷道城池坚固，储粮充足，孙桓一向爱护士卒，上下同心，夷道一定能守住。”吴军不少将领久经沙场，对陆逊的做法很不满意，他们嘴上没说什么，但都认为陆逊惧怕蜀军。
刘备企图一举歼灭吴军的有生力量，无奈陆逊坚守不出。刘备为了激怒吴军，天天派兵到陆逊的大营前骂阵，可是陆逊就是置之不理。
刘备见激将法不起作用，企图引诱吴军出阵。他派吴班率领几千人在吴军阵前的平地上扎营，不断地向吴军挑衅；他又派八千精兵埋伏在山谷里，准备接应吴班军，只要吴军一出动，伏兵立即从山谷杀出去。众将按捺不住，又到陆逊那里去请战，陆逊还是不同意出战，众将也无可奈何。
刘备见这一招不灵，只得把山后的伏兵调出，开赴到陆逊大营的正面，继续挑战。吴军众将见附近山谷中有伏兵开出，未免心惊，暗中庆幸没去攻击吴班，不然的话就中了刘备的诡计。从此以后，众将对陆逊才稍稍心服。
双方对峙了七八个月，蜀军一直找不到机会与吴军决战，时间一长，蜀军的锐气渐消。天气也一天天热起来，长江边暑气难当，蜀军官兵叫苦不迭，希望能到凉爽的地方扎营。刘备欲战不能，撤退又于心不甘。他命令驻扎在山谷中的大军来到谷外，命水面上的军队移驻陆地，大军在深山密林中休整，准备秋后再向吴军大举进攻。
原先陆逊顾忌的是蜀军士气盛，江面、山谷中都有蜀兵，现在战局发生了变化，这正是与敌人决战的好机会。
闰六月，陆逊准备向蜀军发动进攻，部下将领都说：“进攻刘备应当在一开始他还没有站稳脚跟的时候，现在已经让他深入我国五六百里，和我们对峙了七八个月，他在各个要害都已派兵固守，攻击他一定没有一开始那么简单。”
陆逊向众人解释道：“刘备饱经沧桑，对付他必须小心在意。他刚发动进攻时思虑周详，我们无法进行反击。刘备长时间找不到我军漏洞，已经无计可施，内心焦躁，难免有所疏忽；再说蜀军官兵驻扎时间已久，士气已衰。我们应该抓住这大好时机，击溃蜀军。”
他先派出小股部队进行试探性进攻，结果大败而归。众将领叹息道：“唉，这真是白白作出牺牲。”陆逊却从这次进攻中摸到了蜀军的虚实，想出了破敌之计。
一天傍晚，东南风刮得正急。陆逊命令每个士兵携带一束干草，向蜀军大营发起冲击。吴军官兵憋了半年多的恶气一下子迸发出来，奋不顾身地向前冲去。官兵们点燃干草，顺风放起火来，不消片刻，连在一起的四十多座蜀军营寨陷入一片火海之中。蜀军官兵被烧得焦头烂额，像发了疯一样向没火的地方逃窜。吴军大发神威，猛虎般地向敌人扑去。蜀兵只顾逃命，哪里还能抵挡吴军的攻击！
经过一阵猛烈的冲杀，漫山遍野都是蜀军官兵的尸体，连大将张南、冯习都没能逃脱，做了刀下之鬼。
在众将的保护下，刘备逃到马鞍山（今湖北宜昌北）上。他匆匆命令残兵败将布防，企图挽回败局。陆逊命令各路大军从四面八方掩杀上去，与蜀军作短兵相接的拼搏，蜀军已无退路，只得奋起抵抗。经过一番激烈战斗，蜀军的防线被撕开一道缺口，这下子蜀军全线崩溃，官兵们一个个没命地冲下山向西逃窜。
刘备策马拼命地逃，吴军骑兵紧紧地追。掩护刘备的官兵纷纷落马，情况越来越危急。逃至一个驿站，防守的蜀军赶紧把战袍、器仗等堆在刘备逃过去的山路上，然后点起了火，这才挡住了吴国的追兵。刘备马不停蹄地逃到白帝城，总算松了一口气，看看跟随着逃出的人马，已经寥寥无几。
彝陵一战，蜀军损失极为惨重，伤亡、逃散的人马达几十万，车、船、器仗、军需物资全部丢弃。刘备既痛心又惭愧，无颜返回成都。
到了第二年（223年），汉主刘备病重，临终前命令丞相诸葛亮辅佐太子，任命尚书令李严做诸葛亮副手。
刘备对诸葛亮说：“你的才能在曹丕十倍之上，一定能定国安邦，最终成就光复汉室的大业。如果刘禅还值得辅佐，你就辅佐他；如果他不争气，你自己就取而代之吧。”诸葛亮流着眼泪说：“我一定竭尽全力，以忠贞之节相报效，至死不渝！”刘备又下诏给太子：“我活了六十多岁，这一生了无遗憾，只是心里放不下你们兄弟。你们不要因为坏事小而放任自己去做，也不要因为好事小而不去做，要以贤明和德行服人，你父亲德行浅薄，不足以令你效仿。你将来与丞相一起处理政务，要把他当父亲对待。”
四月，刘备在永安病逝，谥号昭烈。诸葛亮护送灵车返回成都，任命李严为中都护使，驻留镇守永安。
从整个事件的过程来看，刘备的死，首当死在英雄负气，次在因私废公，再在轻视东吴违规安营布阵，最后则是败不能忍辱，教训实在是深刻的很，很值得后世认真吸取。
诸葛亮七擒孟获
刘备的儿子刘禅继承了皇位，历史上称他为后主。诸葛亮不忘刘备的嘱托，一心一意地辅佐刘禅。这时候，云南的部落首领孟获见到蜀汉刚刚换了皇帝，打了败仗，元气大伤，就乘机起来造反。
孟获是当时南中地区的大姓豪强，深为当地土著和汉人所信服。雍闿反叛后希望得到南中少数民族的支持，但各部族酋长皆不服从雍闿。雍闿便招揽孟获，让他游说各部族酋长。孟获于是骗他们说：“朝廷想要征收黑狗三百头，而且胸前都要是黑色，还要螨脑三斗、三丈长的断木（斲木）三千根，你们可以拿出来吗？”黑狗、螨脑本来便难找，而其断木（斲木）因十分坚硬、委曲，不可能高到三丈长。当地土著都相信孟获，认为蜀汉政权故意为难压迫他们，因此大感不满，便加入叛军。
225年三月，蜀汉丞相诸葛亮决定亲自率军平定南中叛乱。参军马谡为诸葛亮送行时向他提出建议：“孟获的部落处于偏远地区，即使我们暂时打败了他们，等我们一撤军，他们还会重新造反。所以，我看关键要征服他们的心，团结他们，使他们成为我们永远的朋友。”诸葛亮采纳了此建议，遂分兵三路，他率军从水路由安上进军越嶲郡，又派马忠进攻牂牁郡、李恢攻向益州郡。此时，雍闿与高定发生摩擦，最后为高定所杀，孟获趁机收编了雍闿部众，继续率领南中人与蜀汉交战。
五月，诸葛亮在泸水（金沙江）边与孟获的军队相遇。只见孟获披着犀牛皮做的盔甲，骑着一头白色的大象，手提大刀，威风凛凛。双方一交战，诸葛亮便佯装失败，率军慌忙后撤，孟获见大名鼎鼎的诸葛亮竟然败在自己手里，一时间高兴得昏了头，催促军队奋勇向前。不料中了诸葛亮的埋伏，一头栽下大象，当了诸葛亮的俘虏。孟获被五花大绑地押到诸葛亮面前。诸葛亮连忙命人为他松绑，问他是否愿意投降。孟获很不服气，觉得自己全是出于不小心，才偶然失败。诸葛亮于是放了他，让他回去好好准备再来交战。
结果，没过多少日子，诸葛亮略施小计，又抓住了孟获。诸葛亮问他：“这次你服不服？”孟获还是不以为然，他觉得诸葛亮靠的是施展诡计胜了他，要是真刀真枪的干，他绝不会输。诸葛亮见他不服，就第二次放了他。
这回孟获学乖了。他在泸水南岸筑起坚固的营寨，躲在里面，就是不出战。他想，蜀军远道而来，只要拖下去，等他们粮食吃光了，自然会不战而退的。泸水又宽又急，诸葛亮派人到上游水浅的地方渡河，没有想到士兵一下水就纷纷晕倒在水中。诸葛亮急忙找来当地人询问，才知道，原来这里天气热，水中有毒气，必须在晚上凉爽的时候渡河才可以。
诸葛亮于是命令军队白天休息，等到夜里刮起了凉风，士兵们趟着河水登上对岸。孟获以为诸葛亮不知道泸水的秘密，还在营寨里蒙头大睡呢。此时诸葛亮的军队已悄悄地摸到了孟获的营寨外，一声呐喊，蜀军冲入孟获的军营，孟获还没来得及穿上衣服，就又当了俘虏。诸葛亮问他：“你已经第三次被我所抓获，你还不服气吗？”孟获狡辩道：“你趁我睡觉的时候偷袭我的营寨，也算不得什么英雄好汉。”诸葛亮见他仍然不服，又放了他。
这回孟获率领着他的手下人逃到了一个大山洞里。通往这个山洞的道路非常难走，而且一路上干旱缺水，只有一口泉水叫做“哑泉”，谁不小心喝了，就立刻变成哑巴。诸葛亮打听到了孟获躲藏的地方，就率领军队追击而来。道路崎岖，旁边是深不见底的山涧，走了很远的路，竟然找不到可以喝的水。士兵们渴得嘴唇都裂了。忽然，前面出现了一口泉水，大家一拥而上，咕嘟咕嘟喝了起来。没有想到，刚喝完水的人都张口结舌不会说话了。
大家马上把这个消息报告给诸葛亮。诸葛亮知道一定是水中有毒。他找到了当地人仔细询问，得知附近住着一位老人，整日在山中采药，善于为人治病解毒。诸葛亮听说后，立刻亲身去拜访老人，并说自己到云南绝对不是来欺压百姓的，自己真心要和当地人做朋友。老人为诸葛亮的至诚所感动，交给诸葛亮自己配置的草药。中毒的士兵们吃了草药都恢复了健康。把草药掺入泉水，泉水就失去了毒性。解除了干渴，士兵斗志高昂，很快就到了孟获藏身的洞口。孟获本以为哑泉至少要让诸葛亮的军队损失大半，剩下的渴也渴死在路上。等到他被押到诸葛亮面前，没想到自己又成了诸葛亮的俘虏。不过，诸葛亮再次放了他。这是孟获第四次被诸葛亮放走了。
孟获吸取了前几次的教训，对付用兵如神的诸葛亮决不能采用一般的办法，他命令手下人到深山里抓来很多毒蛇猛兽，偷偷地在营寨里训练它们，他相信这是他战胜诸葛亮的秘密法宝。过了些日子，孟获带着人向诸葛亮叫阵，两边的军队列好阵势，只见孟获一摆手中的令旗，从他的身后突然冲出很多野兽，有舞动长鼻子的大象，有张着血盆大口的豹子、恶狼，还有很多吐着芯子的大蟒蛇。蜀军哪见过这个阵势，一下子慌了，纷纷调头逃跑，这一仗孟获大获全胜。
诸葛亮回到营寨，手下的将领都垂头丧气的，大家只知道和人作战，却不知怎样对付这些毒蛇猛兽。还是诸葛亮足智多谋，他提醒大家：“你们小时侯一定玩过舞龙灯的游戏吧？”大家莫名其妙，不知道诸葛亮是什么意思。于是诸葛亮命令手下的士兵穿着兽皮，脸上涂着油彩装扮成狰狞可怖的怪兽的样子，而且每人手里都拿着一只长长的火炬。第二天孟获带着他的毒蛇猛兽排好了阵势，诸葛亮的军队刚刚出营，那些饥饿的毒蛇猛兽就扑了上来，只见诸葛亮不慌不忙，也是把令旗一摆，身后冲出无数张牙舞爪的怪兽，手里高举着熊熊燃烧的火炬，他们大喊大叫着冲向孟获的军队，毒蛇猛兽都最害怕火，一见无数吐着火的怪兽向着自己扑来，转身就逃。这下孟获的军队可就遭了殃，被大象踩死的，被毒蛇咬伤的不计其数。蜀军乘机冲了上去，又一次俘虏了孟获。
就这样，诸葛亮一次次地抓住孟获，又一次次地放了他。到了第七次的时候，诸葛亮刚说要放他，孟获实在感到太惭愧了，他跪倒在地，哽咽着说：“丞相七擒七纵，从古至今，没有谁对待敌人像您这样仁慈的，我从心里服气了，我保证永远不反了。我们整个部落都感激您的宽容。”孟获后来迁为御史中丞。蜀军归还后，因诸葛亮一反两汉以来委官统治、遣兵屯守的惯例，采取“不留兵，不运粮”，重用地方势力，保障他们的利益的政策，任用马忠、吕凯等人采取怀柔政策治理南方，大量起用当地少数民族的上层分子。在诸葛亮有生之年，蜀汉的后方安宁稳固，使得诸葛亮能专心对付北方的曹魏政权。
诸葛亮七擒孟获靠的是“攻心术”，让对方心服口服。运用这种策略，必须有远大的眼光和过人的耐性，否则是不能成功的。当然，诸葛亮之所以敢七擒七纵，还有赖于军事上的绝对优势，用他自己的话来说，能够做到捉孟获“如囊中取物”般容易。由此看来，攻心还得与攻力结合起来，或者说，攻心有赖于攻力，文斗有赖于武斗，礼有赖于兵，政治有赖于军事。
出师一表真名世
223年，刘备病死，将刘禅托付给诸葛亮。诸葛亮实行了一系列比较正确的政治和经济措施，使蜀汉境内呈现兴旺景象。为了实现全国统一，诸葛亮在平息南方叛乱之后，于227年决定北上伐魏，夺取凉州。三月，诸葛亮率领各路人马向北挺进，驻军汉中，让长史张裔、参军蒋琬留下来处理丞相府的各项事务。
诸葛亮临行之前上书后主，以恳切委婉的言辞劝勉后主要广开言路、严明赏罚、亲贤远佞，以此兴复汉室；同时也表达自己以身许国，忠贞不二的思想。这就是《出师表》：
“先帝开创的事业没有完成一半，却中途去世了。现在天下分裂成三个国家。蜀汉民力困乏，这实在是危急存亡的时候啊。然而朝中官员在首都毫不懈怠，忠诚有志的将士在外面舍生忘死，是因为追念先帝对他们的特殊厚待，想要在陛下身上报恩啊。实在应该广泛地听取意见，发扬先帝遗留下来的美德，振奋有抱负的人们的志气，不应该随便看轻自己，说一些不恰当的话，以致堵塞人们忠言劝谏的道路啊！
“宫廷和相府，应看做是一个整体，提拔、贬黜、表彰、批评，都不应该有什么区别。如果有作奸犯科，或者尽忠立功的人，应该交给有关部门按规定给予处罚、奖赏，以显示陛下您的英明公正；不应该偏心护短，使宫廷上下内外执行的标准不一致。”
“侍中郭攸之、费祎和侍郎董允等人，都善良诚实、忠心淳厚，因此先帝选拔他们来辅佐陛下。我认为宫中的事务，不论大小事，都应当先问一下他们的意见，然后再实行，就一定能够弥补缺漏，受益良多。
“将军向宠，生性善良而不偏颇，精通军事，以前领兵打仗，先帝也称赞他有本事，因此被大家推为掌管禁兵的中部督。我认为军营中的事务，都应该向他咨询，就一定能使将士相处和睦，按能力的高低分派各人的职位。