纵观朱元璋的奋斗历程，应天时期是其成就帝王事业的关键时期。在此期间，他的疆域版图、政治声望、民意向背、军事实力等各个方面都有重大突破，从而为最终扫灭群雄，推翻元朝政府，建立大明王朝，奠定了雄厚基础。
不过，也应该看到，这些成果的获得并非一帆风顺。在此期间，由于利益的冲突，西面的陈友谅、东面的张士诚已经由友军演变成直接的对手，双方兵戎相见，相互攻伐；北面的小明王也在元朝政府和张士诚的联合打击之下，全军覆没，应天政权一度赖以庇护的“新月形”屏障彻底不复存在。此外，接二连三的内部叛乱也让朱元璋焦头烂额。因此，这段麻烦时期也堪称是朱元璋的多事之秋，是上天赋予他的历炼。
§§§第一节 与陈友谅第一回合的较量
在应天站稳脚跟以后，随着实力的强大，朱元璋便思谋着继续扩大地盘。当时应天政权东邻张士诚，西邻陈友谅，南邻陈有定，东南邻方国珍。究竟该向哪个方向突破呢？新归附的刘基主张先把重心放在陈友谅和张士诚身上，然后再逐一解决方国珍、陈有定等人。
刘基的理由是：“士诚自守虏，不足虑。友谅劫主胁下，名号不正，地据上流，其心无日忘我，宜先图之。陈氏灭，张氏势孤，一举可定。然后北向中原，王业可定也。”至于方国珍和陈有定，一来他们和张士诚一样，是胸无大志的“自守虏”，二来他们虽与应天政权的版图接壤，但距离应天较远，暂时尚不构成威胁。况且，方国珍曾经答应表示归附应天政权，心虽不诚，但一时半会儿料想不会公然决裂；而陈有定那边，双方尚未接触，不存在任何矛盾，以其实力，谅他不会主动向应天政权挑起战争。如此一分析，陈友谅便成为朱元璋的首选打击目标。
当朱元璋与幕僚们策划对付陈友谅时，其实对方也正对他们磨刀霍霍。陈友谅是何许人？他是朱元璋帝王之路上一个的重量级对手。此人出身于沔阳（今湖北仙桃）一个渔民家庭，生得高大魁梧，身手不凡，并且粗通文墨，胸怀大志。早年曾在县衙干过文书，天下大乱之际，与弟陈友仁、陈友贵聚众起义，辗转投奔于徐寿辉。起初，陈友谅在徐寿辉部将的倪文俊帐下做文书，因战功一步步升任元帅。至正十六年（1356年），倪文俊胁迫天完政权的皇帝徐寿辉迁都汉阳，改元太平，并自任丞相，期间，他以求封湖广行省平章为条件向元廷请降，遭到对方拒绝。至正十七年（1357年）九月，倪文俊欲弑主自立，谋泄后逃到陈友谅的防区黄州，被陈友谅所杀，其部队也被兼并，陈友谅因此功而自称天完政权的宣慰使，不久又自己升任为中书省平章政事。
其实，除寿辉并非一般人所想像的那样庸碌无为，从他麾下猛将云集方面就可以管中窥豹。在这些猛将中，仅赫赫有名的人物就有邹普胜、明玉珍、赵普胜、丁普郎、傅友德等人，而陈友谅只是其中的一个。
至正十七年（1357年）秋天，陈友谅率军顺流而下，与赵普胜、祝寇等将领共同围攻元军占据的安庆。次年正月初七，元军坚守七年之久的安庆城被天完军队攻破，元廷淮南行省左丞余阙自刎而死，妻子儿女投井自杀，城中千余军民****殉国，上演了元朝军队为元王朝殉难案例中最壮烈的一幕。此间，朱元璋的大将常遇春则趁天完军队全力攻打安庆之机，夺取了天完政权所占据的池州。四月初一，陈友谅令赵普胜率兵又重新夺回了池州，朱元璋的池州守将赵忠被俘。自此，两家开始产生积怨。
朱元璋与赵普胜曾经一度合作过，当年正是依靠赵普胜的水军，他才得以实现南渡长江的战略目标。渡江不久，赵普胜的老搭档李国胜欲害死朱元璋，结果谋泄被杀，赵普胜也在恐惧之余投靠了徐寿辉。因为有这段交往，朱元璋十分了解赵普胜的骁勇，于是采用反间之计，制造赵普胜欲归降应天的假相。陈友谅闻报，果然上当，于至正十九年（1359年）九月，以会师为名亲至安庆，出其不意执杀了正以烤羊美酒迎接自己的赵普胜，兼并了他的部队，陈友谅由此成为天完政权头号实权派人物。
陈友谅本是人中豪杰，有史家将之比拟为西楚霸王项羽，可知此人决非池中之物。当权力膨胀到一定程度之后，野心使他已不再满足于做人之臣。事有凑巧，自至正十八年（1358年）春天开始，有个叫解开的谋士曾多次写信给陈家兄弟，劝他们杀掉徐寿辉投降元朝，以换取高官厚爵。陈友谅深恨元朝统治者，拒绝了降元的建议，却因此萌生了弑主自立的念头。
至正十八年（1358年）四月，陈友谅攻克龙兴路（今江西南昌），徐寿辉闻讯，欲迁都龙兴，结果“友谅忌其来不利于已，不从。寿辉不得已而止。”次年十一月，徐寿辉痛下决心迁都龙兴。当他率部经过陈友谅的驻地江州（今江西九江）时，陈友谅佯装出迎，却阴设伏兵于城西门外，待徐寿辉入城之后，城门立即关闭，城外伏兵尽杀其部属，徐寿辉成了真正的孤家寡人。这时，陈友谅下令改江州为天完政权的都城，仍保留徐寿辉帝号，他自称汉王，置官属，独揽大权。
此时的天完政权已占据安庆、龙兴、瑞州、吉安、抚州、建昌、赣州、袁州、信州等州郡，加上明玉珍逐步占领的四川全境，故而长江中上流乃至湖南、江西、福建的部分地区，都是天完政权的版图，它当之无愧地成为南方地区实力最强的一个军阀集团。
不过，陈友谅此时却犯下一个战略性错误，他没有一鼓作气敲掉朱元璋，却派大将邓克明南下攻打陈友定。朱元璋趁机派手下的大将徐达、常遇春等人兵犯安庆。陈友谅闻报，亲率大军救援，结果在九华山遭到徐达、常遇春的伏击，陈友谅损失万余人马，其中被俘三千余人，这些可怜的战俘全部都被常遇春杀掉。
九华山之败激怒了陈友谅，至正二十年（1360）闰五月初一，他亲统十万大军，挟持着皇帝徐寿辉顺流而下，攻打朱元璋，应天西面的门户太平首当其冲。
陈友谅此次采用的攻城方式十分奇特：他下令将军中那些名曰“混江龙”、“撞倒山”、“塞断江”等生猛名号的艨艟巨舰，紧挨着临江的城墙停靠，然后指挥士兵直接从舰船攀上城墙。太平守军尚未明白是怎么回事，城池就被敌军轻易攻破。天完军进入城中，知府许瑗、守将朱文逊（朱元璋养子）、院判花云和王鼎等人悉数被杀，陈友谅长出了一口恶气。
就在打下太平的次日，陈友谅派人将天完皇帝徐寿辉锤杀于停泊在采石镇的船上。当天，陈友谅便迫不及待地冒着狂风暴雨在采石镇的五通庙即位称帝，改国号为“大汉”，定年号为“大义”，邹普胜仍为太师，张必先任丞相，张定边任知枢密院事，天完政权就此灭亡。
陈友谅称帝之后，意气风发，于五月初五那天遣人致书平江的张士诚，相约东西夹击，合攻应天。
朱元璋闻报太平失守，养子朱文逊被杀，陈友谅大军压境，急召麾下文武商议。当时，陈友谅的水师十倍于朱元璋，拥有百余艘艨艟巨舰及数百艘战舰。相比起来，朱元璋的水师不仅战舰吨位小，而且数量也很少，两者实力根本不在同一量级上。面对这种形势，众人议论纷纷。武将们多主战，有建议先夺回太平牵制敌人的，也有建议朱元璋亲自率军拒敌的。文官们差不多也是两种意见，一种是献城投降，另一种是弃城退守于钟山。
上述意见皆不符合朱元璋的心意，会议之后，他单独约请刘基询问看法。刘基以古代策士惯用的风范慷慨陈辞：“先斩主降议及奔钟山者，乃可破贼尔！”朱元璋问其缘故，刘基道：“天道后举者胜。吾以逸待劳，何患不克？莫若倾府库，开至诚，以固士心，伏兵伺隙击之。取威制敌，以成王者，在此举也！”真是英雄所见略同！刘基的这番话一下子说到朱元璋的心坎里，于是，两人共同谋划出一个诱敌深入，然后伺机设伏聚歼陈友谅大军的作战方案。
当时，朱元璋已经侦知陈友谅约请张士诚合击应天的情报，他担心战事拖久之后张士诚会从东面出兵，令自己腹背受敌。化解这一窘境的唯一办法，就是设法尽快与家门口的敌人陈友谅决战。恰好朱元璋麾下的康茂才是陈友谅的故交，于是心生一计，命令康茂才派人交通陈友谅，诈称欲归降老友，建议对方兵分三路攻打应天，他自己在城中做内应。康茂才受命，即刻派老门房持书信潜往陈友谅营中，告知对方自己准备投降之事。陈友谅十分高兴，问康公驻守何处，门房说现驻江东桥；再问是何桥，答曰“木桥”。双方当场约好时日，商定届时就在江东桥会师，并以呼喊“老康”为信号。
门房回去之后将情况一一汇报，朱元璋听后哈哈大笑，说：“虏落吾彀中矣！”眼下敌人的军力分配及进军路线情况都弄清楚了，于是，朱元璋开始作战前部署：令胡大海领兵攻略信州（今江西上饶），用以骚扰陈友谅后方；令常遇春、冯国胜、华高等人率军三万设伏于城东北的石灰山；令徐达领兵布阵于南门外的雨花台；令张德胜、朱虎率舟师出龙江关待命；令杨璟率另一支舟师驻守城西南的大胜港待命；令李善长连夜将江东木桥改建为石桥；朱元璋则亲率一支主力埋伏于卢龙山（今南京狮子山），约定以变换红、黄旗帜为信号，准备在石灰山前龙湾近岸的开阔地上歼灭敌军。如此布好这张大网，单等陈友谅这条大鳄入网。
话说陈友谅在得到康茂才的承诺之后，大喜过望，觉得以自己的雄兵，再配以康茂才为内应，拿下应天将如囊中取物。于是，不等张士诚回复，便于五月初十这天发动对应天的进攻。
陈友谅的大军顺流而下，进入大胜港，轻松击败杨璟所部舟师。陈友谅原拟从新河（今秦淮河）直抵应天城下，无奈楼船高大，河道狭窄，舰船无法并行，只得沿长江向江东桥行进。到达目的地一看，哪里有木桥？分明是座石桥！再令人高呼“老康”，无人回应。陈友谅情知上当，忙下令舰队折入龙湾，就近登陆，如此一来，正好进入朱元璋布好的口袋。
朱元璋与诸将在石灰山顶看得真切，将领们急不可奈，要求即刻出击。朱元璋像算命先生似的说：“天将雨，诸军且就食，当乘雨击之。”不大功夫，果然下起了瓢泼大雨。少倾，雨住天晴，朱元璋令摇旗击鼓，发动攻击，四面各路伏兵一涌而上，与陈友谅的部队在龙湾这片开阔地上展开激战。汉兵遭此突袭，措手不及，队形大乱，只能被动挨打。
此役，陈友谅的士兵死伤无数，仅被俘虏者就达二万余人，部将梁铉、俞国兴、张志雄、刘世衍等人投降，陈友谅本人则乘小船逃脱。朱元璋乘势收复太平，另缴获了百余艘艨艟巨舰及数百条普通战船。
朱元璋侦知陈友谅率残部往江州方面溃逃，令徐达、冯国胜等人率水师追击，赶至池州，不及而返。期间，新归降的张志雄因不满陈友谅诛杀赵普胜，便向朱元璋透露一个情报，说陈友谅此次东下，所率士兵大多都是原先赵普胜手下的安庆之兵，如今，“友谅既败，安庆无守御者”，建议趁机攻打安庆。于是，朱元璋令麾下的余姓元帅率兵攻打安庆，不久，攻克安庆，与此同时，胡大海也打下了信州，此役以朱元璋大获全胜落下帷幕。
龙湾战役之后不久，镇守浮梁（今江西景德镇）的徐寿辉旧将于光和镇守袁州的欧晋祥，先后献城投降。远在四川的明玉珍在闻报陈友谅弑主自立以及在龙湾兵败的消息之后，忍不住破口大骂道：“与友谅俱臣徐氏，顾悖逆如此！”当即宣布与陈友谅断绝关系，并在重庆为徐寿辉立庙祭祀。
此间，平江的张士诚果如刘基所说，是个不折不扣的“自守虏”：陈友谅与朱元璋龙湾大战之际，他坐山观虎斗，准备坐收渔利，及至友谅兵败，便索性闭门自守。一时间，陈友谅竟然落到众叛亲离的境地！
时间一晃到了至正二十一年（1361年）五月，距龙湾之战刚好整整一年。此时的陈友谅已缓过劲来，为报前仇，他再次向朱元璋发起挑战，命令部将李明道率兵攻打信州。信州此间的守将乃胡大海的义子胡德济，敌兵来犯，他赶紧向驻守金华的义父求援。胡大海挥师西进，父子合力，大败敌军，生擒李明道及陈友谅的宣慰使王汉二，然后把他们转交给镇守严州的朱文忠，再由朱文忠派人押送到应天，由朱元璋发落。
李明道是陈友谅手下的一员干将，王汉二则是陈友谅的建昌守将王溥之弟。到达应天之后，为了活下去，李明道向朱元璋邀媚献策，称“友谅自弑徐寿辉，将士皆离心。且政令不一，擅权者多。骁勇之将如赵普胜者，又忌而杀之。虽有众，不足用也”，建议趁势歼灭陈友谅。朱元璋嘉奖其功，将二人放回原地，官复原职，为下一步攻打江西做好铺垫。
陈友谅不甘心再度失败，七月，他又命令太尉张定边率兵攻打安庆。张定边勇略过人，守将赵仲中兵败之后逃回应天，安庆被张定边轻易夺回。朱元璋极为震怒，他素来的原则是守城将士须与城池共存亡，主将尤其不可弃城而逃！为了严肃军纪，惩懦立威，朱元璋下令处死赵仲中，以正军令。
赵仲中和其弟赵庸都是巢湖水寨的统领，当年与俞通海父子、廖永忠兄弟等一同归附朱元璋。常遇春等人请求朱元璋看在赵仲中是渡江旧人且屡立战功的份上，免他一死。朱元璋坚持法令，赐丝弦令赵仲中自尽，随后，又委派其弟赵庸接替他的行枢密院佥事之职。如此一打一抚，既严肃了法纪，又收买了赵庸之心，手段之高明，令其他部众也都无话可说。
至正二十一年（1361年）八月，朱元璋见时机日渐成熟，准备西向攻打陈友谅，并就此事征询幕僚诸将的意见。徐达进言道：“师直为壮，今我直而彼曲，焉有不克！”刘基也说：“昨观天象，金星在前，火星在后，此师胜之兆。愿主公顺天应人，早行吊伐。”朱元璋听后信心大增，于是，亲率刘基并徐达、常遇春诸将，以李明道、王汉二为前导，溯江而上，主动反击陈友谅。
由于在去年的龙湾之战中缴获了陈友谅的大批战船，如今，朱元璋的水师可谓今非昔比：装备巨舰五十帮，每帮十艘，每艘可容士兵千儿八百人；另有风斗船、平口戍船和轻便快船若干。朱元璋乘坐的龙骧巨舰可容纳一千三百余人，桅杆上高悬“奉天征讨，纳顺安民”八个大字，威风凛凛。整个水帅舰队“船列百余里”，浩浩荡荡，杀奔安庆。
孰料，陈友谅此番汲取了前次轻举冒进的教训，他以重兵驻防，任凭朱元璋多次挑战和攻打，安庆始终巍然不动。这时，刘基建议说，陈友谅将重兵布置在安庆，江州必定空虚，莫如暂弃安庆，直捣江州。朱元璋深然其说，下令水师溯江全速西进。在行经长江要塞小孤山（今安徽宿松境内）时，驻防此地的丁普郎和傅友德率部归降。与此同时，先前已经归降的浮梁守将于光，也率所部舟师出鄱阳湖与朱元璋会师。陈友谅派出水师仓促应战，双方大战于湖口（今江西湖口县），陈友谅军失利，败退至武昌，朱元璋遂占据江州。
陈友谅在江州的军事失利，引发了一连串恶性连锁反应，其辖地南康、东流、蕲州、黄州、广济、饶州被朱元璋的军队相继攻破。九月，建昌守将王溥献城投降；十一月，邓愈攻克抚州，收降守将邓克明。