明崇祯十七年（1644年），即清顺治元年，这年六月，八大王张献忠攻克重庆，八月占领成都，建立大西政权，即帝位，年号大顺，自称大西国王，据有全蜀。遂任汪兆麟为左丞相，绵州严锡命为右丞相，设六部、五军都督府等机构，以汪鼎镇（顺庆进士）为礼部尚书，龚完敬（彭县人）为兵部尚书。据《绥寇纪略》记载：张献忠天性好杀，醉柔而醒暴，喜怒无常，最恶妇人，常说：“天下事皆妇人所坏，得辄杀之。”张献忠以井研县（今属四川乐山）陈氏为后，封其兄为国舅，不十日，将陈氏赐死，兄亦被杀。有时发起怒来，任意杀人，连他的大臣也不能幸免。将汪鼎镇以“郊天祝版不敬”之罪，杖责一百，汪鼎镇感到羞耻，归而全家自尽；将龚完敬以道不治之罪，亦杖杀而死。一天，张献忠来到绵州，见严锡命的府第十分壮丽，也将他杀了。张献忠最爱武将，封其养子孙可望为平东将军，李定国为安西将军，艾能奇为镇北将军，刘文秀为抚南将军，俗称四大将军。
顺治三年（1646年）秋八月，清军进攻成都，张献忠纳汪兆麟之谋，欲尽诛川人，乃愤然说道：“蜀自我得之，自我灭之，不留毫末贻他人尔！”遂下令屠城，将亿万黄金白银及珠宝，深埋锦江水底。他率众逃至嘉定（今乐山市），走彭山，攻克顺庆，最后来到西充的凤凰山（今西充多扶镇境内）驻扎。此地山势雄伟，孤峰耸翠，四面悬崖峭壁，筑有四道寨门可通，形势异常险峻，便以西充县城为军府，以山麓的多宝场（今多扶镇）存放金银财宝。都督刘进忠，本是一名川将，此时驻扎朝天关，密闻张献忠要尽诛川人，回想严锡命、汪鼎镇、龚完敬等文官皆川人，相继被杀，恐祸及己，遂叛张降清。这年十二月十一日，都督刘进忠派人去汉中，引肃王豪格偷袭西充凤凰山大西军营。张献忠闻报，初尚不信，遂到太阳溪侧观察敌情，被刘进忠发现，乃告诉肃王道：“那就是张献忠！”肃王发一矢中其额，张献忠逃伏积薪中，被清兵搜出，将他杀害，终年四十岁。明将杨展在成都取出张献忠所沉于绵江河内的亿万金银财宝，以供军需，称为最富之旅。张献忠死后，他的养子孙可望、李定国、艾能奇、刘文秀四大将军引兵入云贵（今云南、贵州），投奔南明永历帝朱由榔，联合抗清。这位南明皇帝，本是崇祯帝朱由检的堂弟，初封永明王，隆武帝时袭封桂王。隆武帝死后，受瞿式耜等人拥戴，在广东肇庆即位。拥有两广、云贵、江西、湖南、四川等地，常被清兵侵扰。永历帝想利用农民军各部力量来抗清复明，遂封孙可望为秦王、李定国为晋王、刘文秀为蜀王、艾能奇为定北王，推孙可望为全军首领。永历元年（1647年），艾能奇率兵进攻抗命的东川土司禄万钟，遇伏中箭而亡。永历六年十月，孙可望遣刘文秀与明将王复臣率军入川，进据成都，清兵退守保宁。刘文秀率众来攻，直薄城下，连营十五里。清兵迎击，斩王复臣，刘文秀败走重庆。这年，李定国率军进攻广西，攻克桂林，清将定南王孔有德穷蹙自杀；继入湖南，斩清帅尼堪于衡州（今衡阳市）乘胜入川，收复了大部分州县。孙可望见李定国屡破清军，兵势极盛，谋削其兵权，致使内部发生分裂，李定国遂退屯云南。永历十一年，孙可望从贵州进兵云南，攻打李定国。刘文秀助李定国平叛，孙可望兵败势窘，东走长沙降清，尽以云贵虚实告清军。次年，刘文秀病死云南。永历十三年李定国在滇西磨盘山（今腾冲、龙陵之间）设伏袭击清军，由于叛徒泄密，未能歼灭清军，后在边境艰苦围战，病死军中。当时，南明朝臣派系复杂，内部纷争不息，明将又歧视农民军，永历十五年（1661年）吴三桂率清兵进攻南明，杀了明永历帝，南明遂亡。