张信接到密旨后左右为难，他觉得燕王气度非凡，且实力雄厚，有可能成大气候，不能伤害他，可眼下又不敢抗拒朝廷的命令，否则，要遭灭门之祸。在效忠燕王还是效忠朝廷这二者之间，他不知所措，犹豫不决。他母亲见他一连几日坐卧不安的样子，便亲问其中缘由。张信把密旨内容告诉了母亲，母亲听了大惊，劝告张信说：“我们曾受过燕王的恩惠，你不能去抓燕王，况且我听说燕王命当君临天下，这样的人，岂是你一个人能抓得了的吗？”张信听了以后，便决定倒戈，投靠燕王。于是，他来到燕王府求见，可是接连三次都被门人以燕王病重为借口而拒之门外。第四次，张信换上便装，改乘妇人的座车，混进了燕王府，终于见到了燕王，说有密事相告。燕王不知张信的底细，因此故意装着中风后遗症的模样，二目痴呆，嘴唇乱抖，口涎直流。张信拜倒在床下，一边叩头一边说：“殿下不必如此，如有难处就告诉我吧！”燕王假装糊涂地说：“你在说什么啊？”张信虔诚地说：“殿下不理解我的一片苦心，故意瞒着我，可情况十分紧急，我只得将实情相告：皇帝已下命令派臣来捉大王，如果大王真的有病，我就只好奉命行事，把大王押到南京，否则，是反是逃，还请大王早做决定。”话刚一落音，只见燕王猛然从床上跃起，向张信跪拜道：“恩人！恩人！使我们一家人得以再生就全仗你了！”张信忙扶起燕王，将朝廷密旨和盘托出，催促燕王早做准备。燕王立即派护卫指挥张玉、朱能等人率领亲兵八百守卫燕王府，并召见道衍和尚一同商量应急对策。正在这时，风雨大作，屋檐上绿色琉璃瓦纷纷坠落，燕王见如此恶兆，心情顿时沉重下来，觉得这是神灵震怒，上天不容。可道衍见此却哈哈大笑起来，燕王骂他：“秃和尚，有什么好笑的！”道衍笑着说：“殿下没听说过吗，飞龙在天，必有风雨相从。檐瓦坠落，正是上天要给殿下换黄屋（皇宫）去住啊！”燕王听了转忧为喜，更加坚定了起兵的决心。
这时，建文帝在南京又下圣旨：逮捕燕王府的官员，将燕王废为庶民，并将燕王及其儿子押送京都，但绝不准伤害燕王。北平左布政使张莴和都指挥使谢贵接到诏令后，率北平的全部人马将燕王府包围得严严实实。他们惟恐伤害燕王，不敢攻打燕王府，只是虚张声势，将诏书绑在箭上，射人府中。从六月下旬至七月中旬，双方就这样僵持着。正当燕王愁眉不展之时，朱能献计说：“只要能将张莴和谢贵擒杀，其余的人将不战自溃。”燕王大喜，订下计策，埋下伏兵，大门洞开，宣布投降，诱使张、谢二人入府捉人。
张昺、谢贵听说此事疑虑重重。这时，燕王派来使臣催促他们去府中验收已绑缚停当的一百多名犯人。张、谢二人带上亲兵来到燕王府。当走到二门时，他们跟随的亲兵被婉言阻于门外，张、谢二人迟疑不决，不想进去，但又怕错过时机无法交旨，他们一想到府外有自己的数万人马，便壮胆进了燕王府。他们来到殿上，燕王笑脸相迎，还命侍女献上西瓜来招待。张、谢二人不敢久留，请燕王即刻出宫，并要带走一行犯人。燕王大怒，将手中西瓜摔在地上，埋伏在两厢的士兵听见信号突然冲出，将张、谢二人拿下，不容分说就割下头来。张玉、朱能用竹竿挑着两个人的首级登上墙头大喊：“张昺、谢贵假传圣旨，欲害燕王，已被斩首示众，被蒙蔽的官兵散去者无罪，否则格杀勿论！”包围燕王府的官兵一见将领丧命，顿时大乱，都作鸟兽散。燕王调兵遣将，亲率大军进攻九门，因事出仓促，九门守军毫无防备，且城内许多将士，原受燕王统帅，这时纷纷倒戈投诚，不到天明，北平城便落下燕王的手中。为名正言顺，燕王朱棣传檄天下，檄文援引太祖《祖训》“朝无正臣，内有奸逆，必举兵诛讨，以清君侧之恶”的规定，以诛讨奸臣齐泰、黄子澄为名，宣布举兵北平，去建文帝号，仍称洪武，并声称“法周公辅成王”，号称“靖难”，进军南京。因此史称“靖难之役”。一场争夺皇位的战争终于拉开了它的帷幕。
这时，屯驻在开平的都督宋忠手中有三万人马和燕王的旧部，他听说北平失陷，却不敢增援，反而退守怀来。居庸关守将余瑱孤军与燕王作战，最后弃关败走，也逃到怀来，燕王紧追不舍。宋忠为激励燕王旧部的士气，就枉称他们的家属都已被燕王屠戮，让他们打前锋。他们摩拳擦掌，誓要报仇雪恨。燕王探知消息，就派这些将士的亲属打先锋。结果，两军阵前，不是父子，就是兄弟，呼兄唤弟、招爹叫儿之声乱成一团。宋忠的骗局被揭穿了，恼怒的前军将士纷纷哗变，向后军冲去，顿时，官军的阵脚大乱，燕王乘机率军掩杀过来，官军溃败，宋忠与余瑱被俘处死。燕王首战告捷，诸城震动严守将望风归附。燕王迅速占领了怀来、密云、通州、蓟州、遵化、永平、开平、龙门、上谷、云中等城，从而解除了后顾之忧，全力对付朝廷。
京中接到败报，朝廷震惊，可建文帝正锐意文治，并不以燕王为忧。黄子澄说：“北兵一向强悍，如不早些抗御，恐怕整个河北都要丢失了。”建文帝这才派年近古稀的老将耿炳文为大将军，率三十万大军北伐。建文帝对此次伐燕很不放心，再三嘱咐诸侍：“一门之内，自逞兵威，实属不祥，你们与燕王对垒，一定要体谅我的心意，不要使朕有杀叔之名。”八月中旬，耿炳文与燕王在河北真定（今河北正定）展开大战，官军多于燕军十倍，根本不把燕军放在眼里。燕军趁官军轻敌，在中秋之夜以轻骑偷袭了耿炳文的先头部队，全歼了九千先锋军，获战马八千多匹。燕王又在官军渡滹沱河之际，率精骑猛攻，官军全线溃退。耿炳文率残部仓惶逃入真定城，固守待援。朝廷第一次北伐宣告失败。真定之役，燕王以少胜多，表现出大将风度和元首气质，燕军士气大振。
消息传到了京都，建文帝这才有些心慌，黄子澄认为耿炳文老朽无用，建议改派曹国公李景隆代替他。齐泰则认为，李景隆只能夸夸其谈，并无真本事。建文帝觉得李景隆是天国功臣李文忠的儿子，身材魁伟，风度优雅，博览群书，又曾捉住过周王，因此就封李景隆为将军出征，并亲赐象征至高无上之权的斧钺，还在江上摆酒饯行，寄予厚望。李景隆受此殊遇，飘飘然忘乎所以，率五十万大军开始了北伐。
燕王听说李景隆挂帅，不禁大喜道：“李九江（李景隆的小名）不过是膏粱弟子，骄横少谋，色厉而内荏，从没有打过什么大仗，让他统帅五十万大军，这不是自取灭亡吗！”于是，他率兵出援被辽东兵包围着的永平，诱使李景隆攻打北平。李景隆果然中计，他一听说燕王已出城，便贪功冒进，企图一举占领北平。燕王世子高炽按父亲的计策，筑垒九门，闭门不出。李景隆不惜代价，逼迫士卒轮番攻城，无奈北平城防坚固，将士齐心，连妇女儿童都来抛掷砖瓦，官军攻城没有进展，而城下的尸首却堆积如山。十一月的天气十分寒冷，高炽又采用冰防战术，让将士们在城墙上浇水，翌晨结水成冰。李景隆望着冰城一筹莫展，朱高炽以万人抗拒官军五十万，北平得以保全。
与此同时，燕王奔袭永平，敌斩数千，敌将吴高弃了辎重，退守山海关。燕王移师东北，潜袭大宁（今内蒙宁城）。宁王朱权是朱元璋第十七子，“带甲八万，革车六千”，尤其是他精锐的鞑靼兵个个骁勇善战，实力超过燕王朱棣。燕王将大部队驻扎在城外隐蔽，然后单骑人城见弟弟朱权，求他写信给朝廷请求赦免，朱权慷然允诺。兄弟俩彻夜长谈，其乐融融。燕王临走，宁王送出郊外置酒饯行，燕王掷杯于地，伏兵齐出，绑架了宁王朱权，占领了宁城，吞并了宁王的全部人马，随后，大军火速回师北平。
李景隆攻城一个多月，师劳兵疲，缺衣少粮，不少士兵冻死饿死，士气低落。而胜利回师北平东郑村坝（今北京通州）的燕王部队斗志高昂，他们渡过永定河勇猛地扑向李景隆大营，守北平城的将士也从城内鼓噪而出，内外夹攻，李景隆大败，狼狈逃向德州。第二次北伐又以失败而告终。力荐李景隆为帅的黄子澄探听李景隆大败，害怕承担荐人不当的罪责，便派密使指示李景隆隐匿不报，只说打了胜仗，因天气寒冷，暂住德州，等开春再战。建文帝被黄子澄瞒天过海的把戏所欺骗，加封败兵之将李景隆为太子太师。
第二年春天，李景隆又纠集六十万大军进军白沟河（今河北新城），再次北伐。四月二十四日，燕王带先头部队试探敌军虚实，结果中了埋伏，逃出时仅有三骑跟从。第二天黎明，燕王率主力来战，他亲自冲锋陷阵，杀得敌人七零八落。官军因圣旨在上，不敢射杀燕王，只得射马，燕王因此换了三次马，箭用完了，剑砍断了，他几次险些被官军活捉，但依然毫无畏惧地冲入敌阵，因他知道，有圣旨在，官军不敢伤害他。沮丧的官军都觉得这简直是开一次非常残酷的玩笑。就在燕王横刀跃马冲乱敌阵之时，突然刮起了大风，折断了李景隆的帅旗。燕军借着风势纵火，一时火焰弥天，飞沙走石，官军大败。李景隆败逃德州，又弃城南逃济南，再战又败，全军覆没。德州是李景隆的伐燕大本营，无数军需物资全为燕王所得。李景隆一败再败，丧师百余万，被朝廷召回，恼怒的黄子澄不得不奏闻建文帝诛杀李景隆。建文帝说：“不应重用他，朕用了，责在朕，杀了他也无用。”这样，第三次北伐又以惨败而告终。
燕王率军包围了济南，但久攻三个月不下，就决定堵水淹城。济南守将铁铉用计诈降，当燕王的坐骑刚人吊桥进城门时，突然一块重达千钧的铁板从天而降，燕王眼快，勒马急退，得以脱险，但马头被砸碎了。同时，铁铉又乘机派人泄去了准备淹济南的大水。燕王惊魂未定，无计可施，只好从济南撤兵。济南保卫战的胜利，打破了燕王不可战胜的神话。建文帝升铁铉为兵部尚书，盛庸为平燕将军，开始了第四次北伐。十二月，双方主力战于东昌（今山东聊城）。燕军因多次取胜而产生了轻敌情绪，在官军众多火器的轰击下死伤数万，被迫退还北平。东昌之战是官军获得的惟一的一次重大胜利。建文三年（1401年），为雪东昌之耻，燕王率师南出保定，两军主力在夹河（今河北武邑）相遇。正在交战时，突然刮起暴风，燕军正好在上风口，乘着风势追杀。官军方面则风沙迷眼，不能抬头目视，终于全军溃退，自相践踏者不计其数。第四次北伐又失败了。至此，丧师二百余万的四次北伐画上了句号，朝廷再也没有力量去组织北伐了。
建文帝接到败报十分恐慌，假意罢免齐泰、黄子澄官职，逐出京城，又派大理寺薛岩去燕军转告皇帝旨意：朱棣遣散军队；朝廷召回部队；赦朱棣无罪；恢复燕王爵位，永为藩辅。燕王知道这是建文帝的缓兵之计，拒不受诏。燕王此时也处在十分困难的地位，叛乱三军，虽多次获胜，但攻城掠地之后并未派人驻守，因而多数城池得而复失，始终据守的只有北平、保定、永平三处而已，以疲惫之师、弹丸之地去攻取一个国家，前途十分渺茫。正在燕王进退维谷之际，一个建文帝身边的宦官前来密告说：“京师兵力空虚，很容易夺取。”原来，建文帝上台以后，对宦官看管限制极严，一旦违法乱纪，就将他们逮捕下狱，这就引起了宦官们的不满。在“靖难之役”中，朝中多数宦官都在暗中支持燕王，为他刺探军情，向他通报消息。听了宦官的密告以后，道衍和尚就力劝燕王大举南下，逾城不攻，直捣南京。燕王当机立断，誓师南下，义无反顾。
建文四年（1402年）正月，燕王率军经蠡县、衡水，破东阿、汶上、东平、单县、沛县，越徐州至蒙城，到达淮河地区，遭到魏国公徐祖辉率领的增援部队的堵截。四月，两军大战于齐眉山（今安徽灵璧），燕军因连续奔袭，十分疲劳，又无后方作战，也不适应当地酷暑湿闷的气候。多染疾病，士气十分低落，开战以后，官军初胜。在这关键时刻，建文帝认为燕军初败必然后撤，又偏听偏信一些大臣的意见，临阵易将，诏回徐祖辉镇守南京。当占总兵力一半的徐祖辉部队刚一撤回，燕军就乘机反攻，截断了官军的粮道。官军粮草不济，士气瓦解，无法坚持，遂决定于次日夜间拔寨突围，以三声炮响为号。极为凑巧的是，燕军也准备在次日夜间劫营，也是以三声炮响为号。因此，在次日夜间，燕军早已埋伏在官军军营四周，当他们听到官军三声炮响之时，以为是自己指挥部发出的号令，便冲出埋伏地，向官军兵营进击。当他们冲到官军兵营时，恰巧官军将军营大门打开，准备突围。燕军见大门洞开，正中下怀，真是天赐良机，便一窝蜂地猛冲进去，大获全胜。从此，燕军乘胜南下，势如破竹。五月占领泗州（今安徽泗县），又用计偷渡淮水，上岸夹击官军，打败盛庸，尽获淮南战舰，迅速占领了盱眙、扬州、高邮、通泰、仪真（今江苏仪征）等地。一时间，江淮各州县守官望风归降，无数战舰驶入高资港，准备跨越长江天堑。