达·芬奇的心灵又一次被强烈地震憾了，血淋淋的现实使他觉得无法忍受，他不顾一切地想离开佛罗伦萨。这个历史名城曾给予他无数灵感和快乐，给了他成长所需要的营养，也给了他一定的名声，而今，它已不再适于艺术家的生存和创造了。他担心，只要自己在这个城市多呆一天，自己就可能会堕落（堕落：往坏里变）下去。
1482年，达·芬奇离开佛罗伦萨移居米兰，在米兰大公斯福查宫廷服务，此后一直到1499年，达·芬奇都在那里呆着。这段时间，他在艺术和科学上都硕（shuò）果累累，被称为“第一米兰时期”，他的名声传遍了国内外。
一到米兰，米兰大公莫罗接见了他，一阵简单的问询过后，莫罗说道：
“你在信上提到可以完成斯福查塑像，这可不是个轻松活啊，你能行吗？”
“大公，我在信里面向您提起过的事，我都能办到，只是，这个塑像太大，需要花费很多青铜，不知……”
“没问题，你要什么东西尽管向我开口，你就开始干吧。”莫罗大公兴奋地说道。他也感觉到，达·芬奇有一种超出常人的能力，他早就听说过达·芬奇在佛罗伦萨的种种故事了。
达·芬奇开始在画室里设计塑像，完成了一部分细节工作，但画室太小了。这个塑像，高8米，需要10万磅（bànɡ）青铜铸成。达·芬奇向莫罗提出找一块宽敞的地方作为工场，莫罗爽（shuǎnɡ）快地同意了。
斯福查是莫罗的祖上，是个打了一辈子仗的老兵。达·芬奇为他的塑像设计出两个方案，第一个是斯福查骑在一匹平静地行走着的骏马上，脸上表现出胜利者的骄傲神情；另一个是斯福查跃马扬鞭，马蹄下躺着被打翻的敌人。
考虑许久，达·芬奇终于决定采用第二个方案。
然而，莫罗大公没有兑现自己的诺言，也有许许多多奢侈（奢侈（shē）（chǐ）：花费大量地钱财追求过分的享受）的花费，逐渐掏空了他的国库，以致于拿不出钱来购买大量的青铜。为了这事，达·芬奇曾经多次催促，但都不了了之。后来，随着战争的来临，城内一切可用的金属都用来做枪炮弹药了，青铜塑像的事儿更是没戏了。
1493年，米兰人终于看见广场上那座塑像揭幕，这座耗费达·芬奇大量精力的塑像还只是一个泥塑像，莫罗答应将来有钱后再浇铸青铜。
但这座塑像永远也无法浇铸青铜了，1499年，法国人攻进米兰，巨像遭到了厄运。
那天，达·芬奇正在屋子里思考飞行器的事，突然，有人急匆匆地闯进来，脸上满是惊慌。
“达·芬奇先生，我刚从广场上过来，我亲眼看见的……法国人正在毁坏您的塑像，快点快点，到那里去吧。”
“有什么用处呢？”达·芬奇平静地说道，不过他的脸也有些变白了，“到那里去，我们能做什么事情？”
“您的伟大作品被人毁灭的时候，我们总不能不声不响地坐在这儿，我们必须做些事情，快点，我们还来得及。”
听来人这样说，达·芬奇便同他一道离开屋子，跃过篱（lí）笆（bā），向广场走去。
达·芬奇穿过拥挤的人群，来到广场中央，看见他的巨型塑像还没怎么受到损坏。斯福查还同以前一样，骑在他的骏马上，这马的后腿直立起来，马蹄下有一个倒下去的敌人。
广场上满是带枪的法国军人，他们一群群围绕着塑像，指着它，正在大声嚷着什么。达·芬奇观察了一会儿，明白了，有两个家伙要用这塑像赌一场，看谁射得准些。他们商定两人先喝四大杯酒，然后轮流从五十步远的地方发箭，目标是雕像脸上的一颗黑痣。
两人捧着大杯的酒一阵狂喝，然后开始比赛，第一个家伙射的箭从雕像脸旁擦过，但划掉了耳朵上的一小块泥土。
第二个家伙刚把箭搭上弓，人群中就起了一阵波动，兵士们纷纷退到两旁，让出一条路来，一队穿得整整齐齐的队伍走过，后面跟着一个骑马的军官，他的眼睛看着远方，并没有在意广场上的士兵做的事情。
又有几个士兵站出来了，要继续比赛，有些性急的人还捡起地上的石头朝塑像扔去。达·芬奇想走开，他不忍见到花费自己十多年心血的雕塑作品被人毁灭。凡是见到过这座泥雕塑像的人，都赞叹它气魄（pò）雄伟，也许是雕塑史上最伟大的作品。但是，他的两腿像生了根一样无法挪动。
在弓箭和石头的打击下，塑像上的泥土一块块地掉下来，兵士们也越来越疯狂。不久，塑像的铁架子都露出来了，脑袋不见了，那匹骏马也少了两只腿，这个塑像完全被毁了。
这时，法国军队的总司令，老元帅特里武佐（zuǒ）从广场经过，他看了一眼塑像，吃惊地停住了脚步，再仔细地看了一会，转身问随从：
“这雕像怎么了，这些人在干什么？”
“报告司令，他们在用自己的弓箭比赛……”一个副官恭恭敬敬地答道。
“拿斯福查的塑像来比赛？”老元帅大喊起来，“拿达·芬奇的塑像，做你们这些蠢货的靶子吗？”
他大步向兵士们走去，这时许多兵士正忙着射箭，根本不知道老元帅来了。他抓住一个兵士的衣领，使劲一摔，兵士倒在地上，老元帅朝他吼叫起来，脖子上青筋毕露。
“一群畜（chù）生，等着吧，我要把你们通通吊起来。”老元帅实在气坏了，他拔出剑，对准躺在地下求饶的兵士，就要刺下去。突然，一只有力的手从旁边伸过来，握住了他的手臂。
老元帅拼命想挣脱他的手臂，但怎么也办不到，他转过头，瞪着一双血红的眼睛问道：
“你是谁，敢抓我的手臂？”
“达·芬奇。”抓住他手臂的那人平静地回答。
“啊，你就是达·芬奇！”老元帅的火气似乎一下子消了，“松开我的手，你力气真大呀，朋友，你很勇敢。”
“先生，我恳求您，收起您的剑，宽恕他们吧。”
“你真是个怪人，他们把你最好的作品毁坏了，你反而替他们说情？”
“先生，就算您把他们通通吊死了，对我的雕像又有什么用呢？他们不知道自己在干些什么。”
“可惜啊，”老元帅看着地下的碎片说，“我情愿用一百个最好的战士来换你这个塑像。”
就这样，这个巨型塑像被毁掉了，达·芬奇痛苦地回到了自己的住处。
初夏的一天上午，米兰玛利亚·格拉契修道院大门前忽然热闹起来，全城的社会名流几乎都来到这里，其中有经院的哲学博士，有巴维亚大学的校长、教授、学士，有画家行会的理事，也有一些知名的画师、建筑师。
他们的突然造访，惊动了修道院长梅卡神学士，他一边匆匆穿衣戴帽准备出迎，一边焦（jiāo）躁冒火地问：“这是怎么回事，他们熙熙攘攘一大早来修道院想干什么？”
副院长亚伯度走了来：“院长大人，且请息怒，门外众多的社会名流，是我两天前一一邀请的。”
“你邀请他们干什么，难道要在这里举行什么庆典不成？”
副院长晃晃肥胖的圆脸：“不瞒您，这是我策划的一个小计谋。您先别发火，听我仔细说给您听。”
1484年，玛利亚·格拉契修道院通过斯福查公爵，请求列奥纳多为他们画一幅巨型壁画。在公爵的劝说下，列奥纳多答应了下来。
经过一番考察，他决定画《最后的晚餐》，简称《圣餐》。
《圣经》有一段关于犹大出卖耶稣的情节：
耶稣吩咐门徒准备过逾越节的筵席。到了晚上，耶稣和十二个门徒入席，正吃的时候，耶稣说：“我实话告诉你们，你们中间有一个人要出卖我了。”这句话好似在平静的湖面投进一块巨石，顷刻间打破了晚餐的平静祥和气氛。全场哗然，十二个灵魂顿时在耶稣身边表现出来了。
在列奥纳多之前的两个世纪中，曾有许多著名画家画过《最后的晚餐》，可没有一个人能获得成功，例如杜绰、乔托、卡斯塔尼约、纪朗达约等人；还有同时代的著名画家如罗赛里等人也画过《最后的晚餐》，谁也没有画出较高的艺术水平。
列奥纳多要通过《最后的晚餐》，热情歌颂耶稣的光明正大、门徒们的忠诚善良和嫉恶如仇（嫉恶如仇：恨坏人坏事像痛恨仇敌一样）；同时要无情地揭露犹大背信弃义的叛徒罪行，狠狠鞭挞叛徒的丑恶灵魂。
要将几何学法则运用到构图中，特别是“金三角形”构图法。
“灵魂应该通过姿态和动作表现出来”，也就是说，要根据人物年龄、性格、身份、经历的不同，赋予每个门徒以各种不同的姿态和动作，从而揭示出十二个门徒在听到耶稣的那句话以后，每个人物不同的复杂的心理活动。
要把近二十年来对解剖学的研究成果运用到绘画上去，无论是画人物的形体、比例以及动态中的肌肉变化，无不达到尽可能的准确完美。
要将透视学运用到绘画中去，特别是“中心透视法”的首次使用，使画面真正体现三度空间的立体效果，空间的纵深效果，造成观者有身临其境的艺术效果。
要将“明暗对照法”在绘画中表现得淋漓尽致（淋漓尽致：形容文章和谈话详尽透彻）明暗法不但用来创造立体感，而且在明暗对比中，使光线成为一种主动的力量射入房间内，一旦这一束光线射入餐房，所有的人物、餐桌桌面、墙壁就全部照亮了，特别要使耶稣成为聚光点。这种高度集中的光线通过画面，是可以使空间具有方向性的运动感而赋予它以生命。
“院长大人，请您回忆一下，这幅《圣餐》画有几年了？”亚伯度故意问。
“屈指算来，有9年多了。”
“是啊，一幅画画了9年，可到现在还没画上耶稣和犹大的头！”亚伯度忿忿地吼着，“这是可容忍的么！”
“那么，我的亚伯度修士，你有什么计谋能请列奥纳多尽快将画完成呢？”
亚伯度诡秘地一笑：“我们先把门外的社会名流请进来参观《圣餐》……”
“怎么，让他们看没有画完的壁画？”
“对，让他们观看没有耶稣和犹大头的壁画，当这些社会名流看过之后，嘿嘿……”
在院长的引导下，几十位社会名流走进玛利亚修道院的大膳堂。
这是一间朴素的长条形的厅堂，墙壁粉刷得雪白，还散发着素菜的温暖气味。人们被安排在靠近门口的一端坐下。
“各位教友，我请你们坐在这面墙下，是为了使你们与对面的墙壁有一段距离，”院长指了指对面的墙壁，那面墙完全被一幅灰色的粗麻布遮挡着。“等一下，揭开那幅粗麻布之后，你们将会看到一个人间奇迹！”
人们怀着好奇的心理静静坐下，隔着膳（shàn）堂的空间向对面望去。那面墙壁被硕大的灰色麻布遮挡着，墙下搭着一个木头架子。
两个修士揭下麻布。
“啊！——”人们发出一声声惊呼。
人们首先觉得现实的膳堂向远方延伸了好远，现实膳堂天花板上的横梁和纵檩（lǐn），都在向着远处延续下去，直到那远端的尽头；恍惚（恍惚：精神不集中）间，人们发现粗麻布遮挡的对面原来是另一间膳堂！
定神细看，这才发觉那一间膳堂只不过是画在墙上的油画。只是画家实在太高明了，他把壁画里的天花板与现实天花板衔接到了一起：一条条横梁的透视线与壁画里一条条横梁的透视线连在一起，造成了绝妙的空间效果。
这是何等奇妙的艺术效果啊，看，膳堂这边早晨的阳光与对面壁画里膳堂窗外的黄昏景色融合在一起，如果一直凝望对面窗外锡安山风景，久了，你会忘却现在的米兰正是早晨。
对面的膳堂差不多跟这间修士膳堂一样朴素，只是挂有毛毡，显得更舒适些，更神秘些；那里的长条饭桌也跟这里修士吃饭用的真实桌子一样，上面铺着同样的桌布，也有细细的条纹，四角也打着结，还可以看到尚未展开的折痕；那里的桌上也和这边桌上一样，都摆的是同样的杯子、盘子、刀子和玻璃酒瓶。
可以想象，在这个膳堂用饭的修士和信徒们，吃饭时一回头，会很容易出现错觉：我们怎么会和耶稣及他的门徒们坐在一起吃饭了呢？而此时此刻，耶稣正在平静地说出那句惊人心魄（pò）的话：“你们中间有一个人要出卖我了！”
人们开始身临其境地观看对面正在聚餐的人物了，耶稣的12个门徒全都面向观众，以耶稣为中心向两边排列组合，每组三人，四个小组：各组之间，很自然地由人体的倾向和手臂的穿插互相连接着；在统一中有变化，变化中有统一。
四个组的门徒们人人不能平静了，餐桌边立刻沸沸扬扬起来，都情绪冲动地或回答、或思考着他们师父刚说的那句话。
右端的三个门徒：秃顶的西门，展开双手，像在对侧耳谛听（谛听：仔细地听）的达太说：“这是从何说起呢？”马可随着达太也倾向西门，可是却将双臂回伸指向耶稣，似乎在问：“真有人敢出卖师父？”
紧靠耶稣右面的三个门徒：看来他们的心地都很单纯，都在向师父坦白自己的胸怀。年轻的菲里普双手按胸，向师父做着保证：“我可决不会干这种事的！”大雅各惊呼着伸开双臂，无意中把杯子带翻了。他身后的多马竖起一个指头问耶稣：“师父，真有这个人么？”
耶稣左面的三个门徒：约翰（hàn）靠近耶稣坐着，温柔地向后听着彼得的问话。彼得勃然大怒，在约翰身后跳了起来，他右手握着一把刀，左手搭在约翰肩上，他要问耶稣：“师父，快说，谁是出卖您的人？”
最左端的三个门徒：他们都面向耶稣，情绪显得特别不能控制。年老的安徒烈举起双手，似乎在摇晃，他不相信怎么会发生这样可怕的事情。小雅各像在安慰他，同时将左手从背后伸向握刀的彼得，提醒他先别乱来。最左端那个年轻而雄健的马太霍（huò）地从座位上站了起来，他再也按捺不住怒火。一面仔细观察事态的发展，一面恨不得立即把暗藏的叛徒揪出来。