夷陵之战惨败后，刘备回到永安（今四川奉节），由于疲惫、惭愧各种情绪的侵袭，身患重病，没有再回成都，遂把丞相诸葛亮从成都召来，嘱托后事。据《三国演义》记载，刘备为夺回荆州及报关羽被杀之仇，发动了对东吴的战争。最终在夷陵被东吴军打得大败，全军覆没，损失惨重。刘备退到永安驻扎下来。不久，刘备就病倒了，蜀汉章武三年（223年）四月，刘备病危，他把诸葛亮从成都召来，对他说：“你的才能胜过曹丕十倍，必能安邦定国，完成大业。我的儿子刘禅，才能平庸，如果他可以辅佐就辅佐他，如果他实在无才，你可自取之！”诸葛亮流着泪说：“陛下这样信任我，我怎敢不竭尽全力辅佐幼主，我愿以死效忠贞之节。”刘备又遗命刘禅：“你要像侍奉父亲那样与丞相相处。”刘备死后，诸葛亮便肩负起管治国家和复兴汉室的重担。
据《三国志·诸葛亮传》载：章武三年春，先主于永安病笃，召亮于成都，嘱以后事，谓亮曰：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅辅之；如其不才，君可自取”。亮涕泣曰：“臣敢竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死！”先主又为诏敕后主曰：“汝与丞相从事，事之如父。”《先主传》裴注引《诸葛亮集》：先主临终时，呼鲁王与语：“吾亡之后，汝兄弟父事丞相，令卿与丞相共事而已”。
后世的史学家们在提及此事时，多称赞刘备与诸葛亮君臣相知之深，但也有少许学者认为这是刘备对诸葛亮的“猜疑之语”、“试探之语”、“警告之语”。其实，刘备对诸葛亮的寥寥数语，便表达了他对孔明的倚重和信任。一个饱经世事的人，面对着自己智谋不足的嗣子，并不是教给他各种权术，保住皇位，而只嘱咐他像儿子对父亲那样听从老丞相的指引，以免不辨忠奸，危及大业。假若儿子不能继承事业，与其把国事荒废、社稷败坏，还不如把皇位让给“功德盖世”的老丞相！这应是出自刘备内心深处的感受，不仅表达了刘备的意向和情义，而且也是维持蜀汉基业的最好办法。而诸葛亮在答话中所表现的忠贞无二、以死相报的口吻，同他以后不畏艰险、鞠躬尽瘁的伐魏事迹，前后辉映，令人感觉到他们君臣真是如同乳水交融、珠联璧合。非此君不能得此臣，非此臣不能答此君。无怪乎陈寿说这是“君臣之至公，古今之盛轨也”；《资治通鉴》的注者胡三省也认为：“自古托孤之主，无如昭烈（刘备）之明白洞达者。”赵翼亦盛赞刘备托孤之语云：“千载之下，犹见其肝膈本怀，岂非真性情之流露。”
刘备在历代帝王中，具有显著的特色。他之所以为后人熟知并广有佳话，并非由于偶然因素。他的军事才略虽不突出，但用人待士技压群芳，在历代帝王中是罕见的。刘备同其部属的关系，比曹操、孙权更加诚恳和互谅。赵翼言：“亮第一流人，二国俱不能得，备独能得之，亦可见以诚待人之效矣。”在赤壁之战前，曹操已据有中夏，孙权亦有江东，而刘备则“众寡无立锥之地”。假若不是刘备在用人与作风方面有较好的表现，恐怕是不能成就蜀汉基业的。