同治死后，没有留下孩子。按照规矩，可以选取一个年长一些的晚辈，继承皇位。慈禧就成了太皇太后（祖母辈），不便于再继续听政。于是同治帝一断气，慈禧立即派亲信太监和士兵把守宫廷内外，然后召集亲王大臣进宫举行会议，提出继承皇位问题。慈安提出立恭王奕的儿子载为帝，奕害怕慈禧猜疑，提出立溥伦为帝。慈禧当然不会同意，驳回了两位提议人以后，自己得出立奕的儿子载来继承皇位，慈禧做出这种安排，不能理政，慈禧至少可以再控制十几年政权；载不仅是咸丰皇帝的亲侄子，还是慈禧的亲外甥，便于控制。
同治十三年（1875）十二月底，载继承皇位，改元光绪。不到两天，同治八年，慈禧的宠信太监安德海在得到慈禧许可后，离开紫禁城，到地方上招摇勒索，被山东巡抚丁宝桢抓获。事等慈禧得知，为时已晚。慈禧和慈安之间的矛盾进一步加剧。据说，咸丰帝死前，提心懿贵妃母以子贵做了太后，会恃尊跋扈，到那时皇后必不是她的对手，因此特意留下一道遗诏，在万不得已的时候，可以拿出来命大臣除掉他。
慈安死后，慈禧还有一个心腹大患，就是恭亲王奕沂。慈禧和奕沂，在发动政变时配合得还不错，只不进是互相利用而已。政变成功后，奕沂以功臣的身份集宫内外大权，军机处里的人对他很恭维；洋人对他很赏识，有时做事竟不再把慈禧放在眼里。光绪十年（1884），法国人侵越南，把中国在越南的军队赶了出来，并把战火烧到中越边界。慈禧抓住时机，以奕办事循旧，固执己见为由，彻底罢免了他，并且改组军机处。慈禧的统治地位大为巩固。
奕罢免后，慈禧起用醇亲王载丰，王载丰是光绪皇帝的生父。鉴于这种身份，有大臣提出他不宜参与军要处事务。醇亲王载丰本人也再三推辞。慈禧决计让他取代奕，主持军机处事务。慈禧这样做，因为醇亲王载丰是自己的亲妹夫，他胆小怕事，很好控制。
光绪十年（1884），中法战争爆发。在慈禧把持政权中发生的第一场大的对外战争。为避免战争危及到自己的统治地位，她授权李鸿章与法国侵略者谈判，并乞求美英政府出在“调停”，希望大事化小，苟安于目前。慈禧不顾法军的一再猖狂挑衅，严令沿海守军“静以待之”。从而助长了侵略者的气焰，加快了他们发动战争的步伐。宣战以后，广大军民同仇忾，逐渐掌握了战争的主动权。光绪十一年。取得了震惊中外的镇南关大捷，法国侵略军一败涂地，法；国茹费理内阁倒台。就在这个时候，慈禧下令停战、撤兵，爱国官兵非常气愤。以慈禧为首的清政府却宣扬什么“见好就收”。与侵略者签订了不平等条约，连法国政府都感到意外。
在中法战争激烈进行的同时，慈禧大兴土木，花费63万两白银为她五十大寿，修缮储秀宫。
光绪十一年（1885），光绪皇帝载十五岁了，慈禧到了结束听政的时候。她应把政权交还给光绪皇帝。这时，一些王公大臣奏请她再训政几年。慈禧非常痛快地答应。
19岁的光绪皇帝，光绪十五年（1889）已经完婚。在归政之前，她提出给自己建造一个好的“怡养之处”。便开始了大规模地修建三海（即南海、中海、北海）的工程。当时，内忧外困，清政府财政相当紧张。光绪十二年“顺宣”（今河北、辽宁一带）境内发生多次大的火灾，饥民纷纷来京城讨饭。光绪十三年，“直隶”（今河北一带）先是大早，继而黄河决口，物价飞涨，奸商横行。慈禧只管随心所欲地追求豪华奢侈的生活。
修建三海，首先涉及到中海西面的蚕池口天主教堂（又称北堂）搬迁。教堂属于三海工程的范围，地势很好，登高一望，可以对皇宫禁苑一览无遗。慈禧对这块地方非常欣赏。经办的大臣为满足慈禧享乐的欲望，又不得罪洋人，竟从海军衙门经费中开支白银30余万两，将这块地方从传教士们手中“买回”，还送给传教士们一个更宽敞的传教场所，并给他们个个加官晋爵。
修建三海工程所耗的人力、物力、财力、更是惊人。贵重的紫檀楠木及细软摆设等，都是派人专程从天津、上海、广州等地采办的，有些成套的硬木桌椅，不惜重金从香港或东南亚采办而来。由于工程浩敏，期紧迫，清延指派醇亲王亲自负责，为工程监督、监修的官吏大员多达100余人。仅是工程所需木工就召雇了1万多人。慈禧对工程要求极为苛刻，指令各殿阁内外的油饰、糊饰，一律要“见新”，要完全按照她的意志设置，不许擅自更动。她一天两次派宠信太监李莲英去工地相看、督促。这项工程计花掉白银2000余万两。
三海工程结束后，慈禧便搬进去，开始了她的所谓“归政怡养”的生活。慈禧归政后，恣意享乐、听戏、作画、玩赏珍品，让人修了一条从中海仅鸾殿到北海镜清斋的小铁路，从法国进口了一辆豪华的小火车，供自己享用。她不愿意听到机车的声响，便摘掉机车，改由太监拉着走；她始终牢牢地掌握着国家大事的裁定权，重要事情都要亲自听取大臣奏议，重要奏章和咨文都要亲自阅定，即使不在养心殿上，光绪皇帝的一举一动都在她的严密监视之下。
光绪二十年（1894）十月初十日，是慈禧的60大寿。这次寿典；她超过历代皇后，历代皇帝。为搞好庆典，早在两年以前就开始着手筹备。光绪十八年，皇帝发下谕旨，慈禧寿典是举国盛事，应备仪式典礼，专派大臣敬谨办理，成立庆典处，抽调众多亲王、大臣专门负责办理庆典事宜。
为满足自己穷奢极欲的需求，慈禧公开向京内外的官吏们索取。王公大臣谁也不放过这个讨好机会，绞尽脑汁，多方搜劫，向她进贡各种珍品和钱财。慈禧庆寿之年，日本军阀借口“东学党事件”（朝鲜的一次民家起义），出兵朝鲜，并袭击中国在朝鲜的军队，接着又挑起了对中国海军的“黄海大东沟海战”。在这战火纷飞、国政民亡的危机关头，慈禧、李鸿章之流竟以庆典为重、国事为轻，对日本侵力量者一再忍让，乞求美英等国从中“调停”。就在光绪二十年十月，慈禧“六旬庆典”进入高潮时，日本攻占了大连，大肆杀烧抢掠，生灵涂炭、血流成河、国土沧桑，升殿受贺、大宴群臣、赏戏3天。慈禧的投降卖国路线导致了中日甲午战争的失败；签订了丧权辱国的《马关条约》，承认日本对朝鲜的控制，割让辽东半岛、台湾和澎湖列岛，赔偿日本军费2亿两等，把中国进一步推向封建、半殖民地的深渊，加重了中国人民的苦难。
在全国一片愤怒谴责声中，台湾人民发出檄文，声言要杀死李鸿章、孙毓汶、徐用仪等卖国贼，慈禧感到众怒难犯，不得不免去李鸿章直隶总督、北洋大臣之职，仅留大学士虚衔。孙、徐先后退出军机处。慈禧把失地赔款的责任推给光绪皇帝。
中日甲午战争以后，随着民族危机空前严重和民族资本主义的初步民展，以康有为等人为代表，举起“变法”、“维新”的旗帜，向封建专制制度提出挑战／面对这种局势，光绪帝希望利用改良派这股力量对付后党，将慈禧手里的大权夺过来，使自己和国家的处境都得到改善。交绪二十四年（1898）六月十一日，光绪帝发表诏书，正式表示变法的决心；他任用了康有为、梁启超、谭嗣同等人，一连发布了几十道改革的命令，决定修铁路、采矿产、办实业、开银行、改革官制、兴办新式学堂等。这些法令就是有名的“戊戌变法”。
对于光绪皇帝的这些举动和变法维新者的一系列活动，守旧大臣们纷纷向慈禧反映，希望她尽快出面阻止。善于搞阴谋诡计；而又阴险毒辣的慈禧，表面上不动声色，等光绪皇帝推行新政到了最热烈的时候，她突然打出自己的“三张牌”：迫使光绪皇帝下令免去他的老师维新派瓮同的职务，并逐回原籍；下令凡授任新职的二品以上大臣，都必须到她面前谢恩，从而控制了用人权：任命她的亲信荣禄为直隶总督，并且加文渊阁大学士，统率董福祥、聂士成、袁世凯的北洋三军，从而掌握了军事权。她又设下一个更狠毒的圈套：让光绪皇帝陪着她到天津去阅兵，她企图利用阅兵机会，由荣禄举行兵变，迫使光绪皇帝退位，另立一个新皇帝。
光绪帝得知慈禧的政变阴谋，密令维新派设法营救。维新派人把希望寄托在统辖新军的直隶按察使袁世凯，维新派对他抱有幻想，建议光绪帝加以笼络。光绪帝召见了他，破格升他为兵部侍郎，专司练兵事务。谭嗣同还特地到他寓所，说出了维派计划：在慈禧和光绪帝阅兵时，实行兵谏，诛杀荣禄，软禁慈禧，拥戴光绪帝。很快袁世凯便赶到天津向荣禄告了密。荣禄慌忙进京，密报了慈禧。慈禧闻后连夜率人从颐和园回到紫禁城，直拉闯入光绪皇帝寝宫，破口大骂光绪。然后，把亲信大臣召集来，把家法放到光绪皇帝面前，慈禧下令把光绪皇帝囚禁在瀛台（中南海里的一个小岛），交盗以光绪皇帝的名义发布上谕，说他身体不好，再三恳请慈禧太后“训政”。慈禧又把持了朝廷大权，开始了她一生中的第三次“垂空听政”。
慈禧命令搜捕和屠杀参与变法维新的人。除杀害了谭嗣同、杨锐等变法维新的骨干外，其他凡是参与变法维新或有此倾向的人，或罢官或放逐或下狱，镇压了变法维新运动后，慈禧与帝国主义列强的矛盾日益激化。慈禧要对参与变法维新的骨干分子听尽杀绝，但一些重要的维新人物却在帝国主义国家的掩护下逃走了；康有为在英国人的掩护下逃到了香港，梁启超也在日本人的掩护下逃往日本。这对于唯我独尊、为所欲为的慈禧来说，实在是不能容忍。
慈禧囚禁了光绪皇帝，可对外界却宣布光绪后勤部病得很重。各国公使不相信，要求派法国医生进宫控病，慈禧坚决不允许，在各国公使的极力强求下，才答应把法国医生召进宫来，去给光绪皇帝看病。没想到，这位医生看完病以后对人们说：“皇帝血脉正常，根本没有什么病。”对此，慈禧很是恼火。
慈禧对光绪皇帝反对自己支持变法一直耿耿于怀，她要废掉光绪皇帝，另立一个听话的皇帝。不久，她选中了端郡王载漪的儿子溥俏，立为大阿哥（即皇储），准备继承皇位。她这种做法竟遭到了中外许多人的反对。慈禧派人去说服各国驻京公使，让他们前来祝贺。但各国公使都不为捧这个场，使慈禧非常下不来台。
这时，中国大地上闹起了反帝灭洋的义和团运动。就连天津、北京也处处设“拳场”。反映了人民群众对帝国主义的极端愤恨。帝国主义列强要求慈禧对义和团予以镇压，并以保护使馆为名直接出兵。从渤海湾登陆，向津京进犯。在这时候，有一个谣言传入慈禧的耳朵，那就是洋人发出最后通牒，要求她把政权交给光绪皇帝。慈禧大怒，决定向美、英、法等八个国家宣战。慈禧光绪二十六年（1900）六月召开御前会议，正式向八国联军宣战。
知宣战几天后，慈禧竟派荣禄前往各国使馆慰问，表示愿意马上停战议和。荣禄亲自领兵来到北御河桥，在一块木牌上写着“钦差大臣荣禄，奉慈禧太后的命令，前来尽力保护使馆”。在战争进行最激烈的时候，慈禧派奕勖去慰问各国公使，送去瓜果、蔬菜、米面，放到使馆聚集的东交民巷街口，任由洋人自行拿用。在这种情况下，尽管义和团英勇战斗，不怕牺牲，也难以扭转局势，八国联军很快逼近了北京城。
慈禧扮成民妇模样，光绪二十六年（1900），携带光绪皇帝和大阿哥，在部分大臣和太监的簇拥下，狼狈西逃。临行前，珍妃出面请求皇上不必西去，应该留下来处理和各国讲和的事情。慈禧平日最不喜欢珍妃，此时见她又反对自己，竟命令太监将珍妃推入井中淹死。
慈禧这个不可一世的女人在西逃过程中，吃尽了苦头。她便又威风起来。逃到西安后，慈禧把巡抚衙门作为行宫，又过起了纸醉金迷的生活。单是每顿饭选菜谱就有100多种，鸡鸭鱼肉、燕窝海参、应有尽有，每天都要用200多两银子。
慈禧早在西逃路上就派李鸿章充当全权大臣，与八国联军谈判求和。并用光帝名义发布上谕，赖掉她“宣战”的责任，并把她利用过的义和协和与主战派大臣作为替罪羊，斩杀了主“抚”的刚毅、徐桐等人，以此讨好洋人：一再催促李鸿章、奕勖等与侵略者讲和。
八国联军明知宣战责任在慈禧，不再追究。清朝军队与八国联军勾结起来，扼杀了义和团运动。外国侵略者光绪二十六年（1900）底，提出“议和在纲”12条，慈禧连忙下令：“所有12条大纲，应即照允。”于第二年九月签订了《辛丑条约》。条约规定：中困赔偿各国军费白银4.5亿两，分39年还清，连本带息共计9.28亿两，以海关税、盐税等作抵押：允许各国在京，津和山海关驻兵；清政府保证禁止国内人懈反对帝国主义的活动。惊人的世额赔款加速了人民的贫困和社会经济的凋敝。苛捐杂税又一批一批地压在了人民头上。而“使馆区”的设立，炮台的平毁以脚北京至山海关一带驻扎外国军队，则严重破坏了中国主权。清政府还义务地替侵略者镇压中国人民的反抗。清政府已完全变成了帝国主义豢养的一条走狗，为保住自己的地位，在光绪二十七年（1901）八月，西安城张灯结彩，锣鼓喧天，慈禧一行3000多辆马车，满载着金银、古董，浩浩荡荡起驾回京。一路上竟以黄沙铺路，大肆搜刮，大肆挥霍，穷奢极欲。