1962年，加勒比海地区发生了一场震惊世界的古巴导弹危机。这场危机，差一点引发一场核战争。在人类进入核时代以来，在美苏军备竞赛和争夺世界霸权的激烈斗争中，没有任何一次危机达到如此惊心动魄的程度。
1959年1月，古巴人民推翻了巴蒂斯塔独裁政权，成立共和国。时年32岁的卡斯特罗出任总理。1961年4月，美国中央情报局策划支持1000多名雇佣军在古巴的吉隆滩登陆，企图通过武力颠覆古巴共和国。这一行动失败后，美国一方面并未完全放弃对古巴的武力威胁；另一方面，对古巴政策又转向了经济上的全面制裁和禁运，企图通过卡断其经济命脉来扼杀年轻的古巴共和国。与此同时，赫鲁晓夫为了同美国争夺世界霸权，力图在拉丁美洲寻找立足点。为此，他逐步加强了对古巴的经济和军事援助。苏联以“保卫古巴”为名，从1962年7月开始，把进攻性导弹秘密运进古巴。
苏联导弹运进古巴，很快就被美国察觉。1962年10月22日，肯尼迪向美国和全世界发表广播讲话，通告苏联在古巴部署核导弹的事实，认为美国必须立即对古巴实行“隔离”，以阻止进攻性武器运入古巴。讲话还包括以下内容增强对古巴一切行动的监视；从古巴发射的任何导弹都被认为是苏联对美国的攻击，必须对苏联做出充分的报复性反应；加强美国在古巴境内关塔纳摩海军基地的力量，命令其他部队随时作好准备要求美洲国家组织和联合国开会讨论苏联对西半球安全的威胁并采取必要的行动；要求赫鲁晓夫从古巴撤走所有导弹。23日，肯尼迪签署公告，从24日起对古巴实施海上“隔离”，拦截检查一切前往古巴的船只；在实施“隔离”期间，美国在加勒比海海域部署了舰只，在佛罗里达集结重兵，数百架战略轰炸机携带核弹升空待命，海外的军事基地也进入戒备状态，并通过卫星密切监视古巴的一切军事活动。
危机之初，苏联做出了强硬的反应。赫鲁晓夫宣称，对于美国“史无前例的侵略”和走向“发动世界热核战争”的行为，苏联将进行最强烈的回击，苏联船只不会听从美国海军的封锁，不会停航和接受检查。苏联还要求美国从世界各地拆除其军事基地，要求安理会讨论制止美国破坏和平的问题。同时，苏联和华沙条约组织的武装力量，进入戒备状态。一时之间，世界濒临核大战的边缘。
但是，美苏并不愿意真的触发双方之间甚至世界范围的核大战。美国留有余地，苏联更是色厉内荏。10月24日，苏联驶往古巴的船只开始返航。26日，赫鲁晓夫提出，愿意在联合国监督下从古巴撤出进攻性武器，并表示不再向古巴运送这种武器，交换条件是美国撤销对古巴的封锁，并保证不再入侵古巴。27日，肯尼迪发表声明，要求苏联在联合国监督下从古巴撤出导弹，美国保证不入侵古巴。28日，赫鲁晓夫表示同意撤出在古巴的核武器，让联合国代表到古巴核实。11月1日，卡斯特罗宣布，拒绝联合国视察，并提出维护古巴主权和领土完整等要求。11月8日至11日，苏联从古巴运走了42枚导弹，并在公海上接受美国“船靠船的观察”。20日，肯尼迪宣布赫鲁晓夫答应将在30天内撤走在古巴的全部“伊尔一28型”轰炸机，并宣布取消对古巴的海上封锁。双方的武装力量先后解除戒备状态，危机终于结束。
古巴导弹危机是美苏争夺霸权、进行核讹诈和玩弄战争边缘政策所造成的，也是美苏用包括核武器在内的军事力量进行的一次空前的对抗。危机的解决虽然避免了核大战，但其影响却是深远的。它暴露出核时代超级大国对抗的风险和核讹诈政策的局限。
结果，这场危机加上此前发生的柏林危机，戏剧性地成了美苏冷战以至整个国际关系缓和中的一个转折点。在以后的斗争中，两国都较为谨慎地避免直接对抗，特别是避免核武器对抗，并谋求妥协与合作以维持核垄断，约束无核国家。