朱棣登上皇位后，第一要务就是篡改历史，他对于建文时期编写的《太祖实录》十分不满，参与其事的叶惠仲因为秉笔直书有关燕王谋反之事，被诬陷为“逆党”，遭到“族诛”的酷刑。朱棣随即下令焚毁《太祖实录》草稿，重新编写，由曹国公李景隆与尚书茹瑺挂名监修，解缙作为总裁，负责具体工作。其结果是可想而知的，沈德符《万历野获编》说：修改后的《太祖实录》，开国功臣的壮猷伟略稍不为靖难归附诸公所喜者，全被删削；建文一朝四年史实荡灭无遗。这当然是皇帝朱棣的旨意，作为总裁的解缙不能坚持秉笔直书的原则，恐怕也有不可推卸的责任。
与此同时，朱棣又把建文时期一千多份奏疏，交给解缙审阅，关照他，除了涉及“军马钱粮数目”的可以保留，其余有关“靖难之役”的全部焚毁。有一天，朱棣来视察这项工作，问解缙：在焚毁的奏疏中是否有你写的东西？解缙沉默无语，不敢说有也不敢说无。翰林院修撰李贯大言不惭：臣一篇也没有。朱棣讥讽道：你以为一篇也没有是贤能吗？食君之禄就应该思任其事，当国家危急之际，皇帝的左右近侍可以一言不发吗？朕并非厌恶尽心于建文的大臣，而是厌恶诱惑建文败坏祖宗法度的大臣。李贯听了羞愧得无地自容。看来朱棣是信任解缙的，任命他与黄淮、杨士奇、胡广、金幼孜、杨荣、胡俨一起进入文渊阁，参与机务，从而开创了“内阁预机务”的先例，解缙也因此成为明朝第一批内阁大学士。
朱棣在右顺门召见解缙等七人说：朕即位以来，尔等七人朝夕相与共事，不离左右，朕多次告诫尔等恭慎不懈，然而人之常情，保初易，保终难，尔等应该慎终如始，庶几君臣保全之美。解缙叩首回应：陛下不以臣等浅陋，过垂信任，敢不勉励图报。朱棣听了很高兴，赏赐各人五品官服。不久又赏赐解缙等人“金绮衣”，待遇与尚书相当，对他们说：为皇帝代言，关系国家机密，而且早晚随侍朕的左右，裨益不在尚书之下。他特别鼓励解缙要无所畏惧地进言：
敢为之臣易求，敢言之臣难得，敢为者强于己，敢言者强于君，所以王魏（引者按：即王猛、魏徵）之风世不多见。若使进言者无所畏，听者无所忤，天下何患不治？
朱棣把自己比拟为从谏如流的唐太宗，“听者无所忤”，要求解缙成为直言极谏的魏徵，“言者无所畏”。酷似乃父的朱棣，哪里有这样的雅量，不过是说说漂亮话而已，解缙信以为真，凭借他的才子习气，口无遮拦，把政治当作学术，未免书生气太足。
朱棣把他看作如同刘基般的智囊，拿出一份大臣名单，请他品评。解缙本着“进言者无所忤”的精神，实话实说。对蹇义（吏部尚书）的评语是：“其资重厚，中无定见。”对夏原吉（户部尚书）的评语是：“有德有量，不远小人。”对刘儁（兵部尚书）的评语是：“虽有才干，不知顾义。”对郑赐（刑部尚书）的评语是：“可谓君子，颇短于才。”对李至刚（礼部郎中）的评语是：“诞而附势，虽才不端。”对黄福（工部尚书）的评语是：“秉心易直，确有执守。”对陈瑛（都察院都御使）的评语是：“刻于用法，尚能持廉。”对宋礼（礼部尚书）的评语是：“憨直而苛，人怨不恤。”对陈洽（吏部侍郎）的评语是：“疏通警敏，亦不失正。”对方宾（兵部尚书）的评语是：“簿书之才，驵侩之心。”朱棣把解缙的品评告诉太子，说道：李至刚我已经看清了，其余各人还要慢慢考验。太子也要解缙品评自己身边的官员尹昌隆、王如玉，解缙依然实话实说：尹昌隆“君子而量不弘”，王如玉“文翰不易得，惜有市心”。
如此直言无忌地品评当朝大臣，显现了解缙“君子坦荡荡”的作风，却有悖于官场潜规则，有很大的风险。刘基当年在太祖高皇帝面前品评杨宪、汪广洋、胡惟庸，结果遭到胡惟庸报复的前车之鉴，难道解缙忘掉了吗？《明史·解缙传》说：“（解）缙少登朝，才高任事直前，表里洞达，引拔士类，有一善称之不容口，然好臧否，无顾忌，廷臣多害其宠。”《明通鉴》也说：“（解）缙以迎附骤贵，才高勇于任事，然好臧否，无顾忌，廷臣多忮其宠。”喜好臧否人物是才子的秉性，如果臧否的是历史人物，和今人毫无关系，人们不过把他看作狂狷而已，如果臧否的是当朝大臣，就不仅仅是“狂狷”那么简单了，所以“廷臣多忮其宠”，引来廷臣的妒忌，把自己置于孤立的困境。
更何况解缙把“好臧否”的习气沿用到皇帝的儿子身上，介入了册立皇太子事宜，卷入权力之争，风险就更大了。一旦失去皇帝的宠信，孤立无援的他，面对的必然是一场悲剧。
明成祖朱棣有三个儿子，即长子朱高炽、次子朱高煦、三子朱高燧，在册立谁为皇太子（即皇储）问题上，举棋不定。这三个儿子的生母都是徐皇后（开国元勋徐达之女），没有嫡庶之分，按照“立嫡以长”的原则，朱高炽毫无疑问是不二人选，但是戎马一生的朱棣并不喜欢他，而喜欢跟随他南征北战的次子朱高煦，从征白沟、东昌有功，江上之战又有救驾之功。朱棣曾抚着他的背说：你要努力，世子（朱高炽）多病，不久将立你为皇储。朱高煦的亲信——淇国公丘福、驸马王宁都称呼他为“二殿下”，无形中制造了两个“皇储”的局面。
朱棣私下里征求解缙的意见，解缙很坦率地支持朱高炽，说：“皇长子仁孝，天下归心。以孽夺宗，自古致乱。”又说：朱高炽之子朱瞻基是“好圣孙”。朱棣接受了这个合理的意见，永乐二年（1404）册立朱高炽为皇太子，把次子朱高煦册封为汉王，三子朱高燧册封为赵王。这样做并没有使得三个皇子之间争夺皇储的斗争有所缓解，问题出在朱棣身上，他对皇太子朱高炽不满意，对汉王朱高煦却愈来愈宠爱，礼仪待遇都超过了太子，解缙劝谏道：这样做会开启争端。朱棣很不高兴，认为解缙在离间骨肉关系，对他的恩礼逐渐衰退。正巧这时朝廷议论发兵征讨安南，解缙发表与众不同的意见，反对出兵。朱棣以为是故意和他唱反调，从此对他不再信任。永乐四年，朱棣赏赐黄淮等五人“五品纱罗衣”，唯独没有解缙的份。汉王朱高煦诬陷解缙泄漏宫禁秘密，又揭发他上年廷试阅卷不公，激怒朱棣。永乐五年二月朱棣下旨：翰林学士解缙贬为广西参议。将要启程，被解缙讥讽为“诞而附势，虽才不端”的礼部郎中李至刚，乘机进谗言：解缙对于贬官心怀怨望。朱棣索性把他贬为交趾参议，到化州去监督军饷。
永乐八年，解缙回京述职，适逢朱棣率军北征，他向临时“监国”的皇太子朱高炽汇报工作。此事被汉王朱高煦抓住，向朱棣挑拨：解缙窥伺皇上外出之机，私自觐见太子，不等皇上返回，径自离京，毫无人臣之礼。朱棣郁结心头的怒气登时迸发，下令逮捕解缙，关入锦衣卫镇抚司诏狱，严加惩处。永乐十三年，锦衣卫指挥使纪纲向皇帝送上在押囚犯名册，朱棣看了，随口说了一句：解缙还在啊！纪纲心领神会，把解缙灌醉后，埋在积雪中，活活冻死。他的妻子和其他亲属受到牵连，全部发配辽东。这一事实证明，处死解缙并非纪纲的胡作非为，而是朱棣的本意。
永乐二十二年，朱棣病逝于榆木川军营，皇太子朱高炽继位（即仁宗），改元洪熙，大赦天下。他想起了解缙，拿了他品评当朝诸臣的文章，对大学士杨士奇说：人们都说解缙狂，看他的论断，都有定见，一点也不狂。随即下达诏书，把发配辽东的解缙妻子和其他亲属，全部无罪释放，并且给他的儿子解祯亮一个官职——中书舍人。
历史已经证明，解缙当年的判断是正确的：皇长子朱高炽“仁孝”、“天下归心”，他的儿子朱瞻基是“好圣孙”。后来一个成为明仁宗，一个成为明宣宗，父子合力缔造了十年太平盛世。谷应泰赞誉为“仁宣致治”，是恰如其分的。反观汉王朱高煦，口碑很差——“狙诈多智，以材武自负”，当不上皇帝，就效法吴王刘濞，发动武装叛乱，又没有乃父的本领，“外多夸诈，内实怯懦”，终于落得个身败名裂的下场。
《明通鉴》的编者夏燮对解缙有褒扬也有非议，颇有史家眼力，但是他把解缙的悲剧结局全部归咎于他自己，说：“语曰：‘君不密则失臣，臣不密则失身’，（解）缙以不谨持恭而卒以不密取祸。”显然是在为明成祖朱棣辩解，有失公允。其实，“取祸”的根本原因并非“不密”，那么根本原因是什么呢？恐怕不言自明了吧！
解缙的悲剧结局与方孝孺不可同日而语，后人对方孝孺忠贞不屈寄予无限的同情与敬仰，而“叩马首迎附”的解缙却没有这样的待遇。这可能是他自己不曾料到的。