捻军攻占怀远、凤阳后，切断了清军的水上交通，并使淮河南北两岸的抗清力量联接了起来，成为淮北清军南下的重大障碍。于是，太平军得以专力打击天京东西两面的清军，捻军也更便于与太平军配合作战，战略上处于此较有利的地位。
1858年9月，龚得树率部分捻军南下，协同太平军贝如孝部围攻定远城，牵制了部分清军，配合陈玉成、李秀成部太平军取得了击破江北大营的胜利。
1859年3月，陈玉成部在庐州西面的官亭击溃李孟群部清军后，乘胜东进，于同年夏先后攻占安徽天长、盱眙，进攻滁州、来安，迫使钦差大臣胜保所部退守盱胎东北的蒋坝，切断了驻定远的安徽巡抚翁同书与胜保部的联系。捻军龚得树部万余人遂由怀远南下，配合太平军吴如孝部再次围攻定远。定远的东西粮道分别被捻军和太平军切断，翁同书在“官军久已绝食，兵勇皆啖草根充饥”，“待援不至，待饷不来”的情况下，于7月17日弃城逃往寿州，所部纷纷溃散。捻军占领定远后，进一步扩大了淮南的控制地区，与庐州太平军的辖区联成了一片；同时打击了捻军内部在李昭寿、薛之元叛变后出现的投降暗流，逼使曾想献山风阳和临淮关降清的张隆重又换上捻军的旗帜，不敢公开投敌，暂时稳定了内部。
（三）重返淮北
捻军控制淮河中游，切断了安徽清军的粮饷通道，加上淮北的捻军四出活动，引起了清廷的震惊。1859年10月底，清廷命袁甲三署理钦差大臣，接替胜保督办安徽军务，并告以“怀远一城居凤、颖之交，久为贼踞，亟宜迅图攻克，与翁同书下军合而为一，以便进攻淮南，兼顾北路”。与此同时，胜保趁捻军主力集中于淮南，淮河北岸的怀远守军力量减弱之机，督令副都统穆腾阿和总兵滕家胜等率清兵三千余人乘机进攻怀远。从定远、庐州派出的捻军和太平军援军被阻于淮河以南。张乐行在外援无望的情况下，为保存实力，于11月8日退出怀远，率部南渡淮河，退守临淮关和定远。清军占领怀远后，立即沂向临淮，在北岸扎营。胜保亦折回距临淮关三十余里的张家沟大营，以便就近督攻临淮，后又进至距临淮关十五里的三汊沟驻扎。12月4日，袁甲三到达胜保大营，接署钦差大臣职务，并将大营移往张家沟。袁甲三迅速集结兵力，并将苗沛霖练勇八千人调往临淮，总兵力由三千余人猛墙至一万余人。1860年1月上旬，袁甲三乘捻军配台陈玉成部太平军在潜山、太湖一带与湘军作战之际，督水师炮船和马步队进攻临淮关，连日发炮轰击，将关内炮台击毁。守关捻军与清军激战两昼夜，伤亡甚众，被迫于1月10日南撤定远。
1860年1月下旬，清廷对攻捻部署又作了调整：革去胜保钦差大臣的职务，调往河南，督办该省攻剿事宜，以副都统关保为其帮办；命云南提督傅振邦督办徐、宿一带攻剿事宜，以总兵田在田为帮办，袁甲三仍署理钦差大臣，督办皖省军务，除巡抚翁同书仍为帮办外，加派副都统穆腾阿帮办军务。
袁甲三在占领临淮关后，又督军围攻风阳。张乐行率部往援，在凤阳南梁家冈遭苗沛霖团练和穆腾阿马队袭击，损失五六千人，被迫后退。2月13日，守卫凤阳县城的捻军首领张隆被袁甲三部总兵张得胜所诱擒。次日，守卫府城的首领邓政明为求活命，缴出全部枪炮马匹，并将十四名拒不投降的捻军将领捆送敌营杀害，致使凤阳府，县两城相继丢失。
清军攻占怀远、临淮、凤阳三城后，打通了淮河的航道，隔断了淮北捻军和淮南捻军及太平军的联系，张乐行、龚得树等在淮南只据有定远一个孤立据点，处于十分不利的境地。5月16日，袁甲三派兵夜袭定远，毁城外营垒九座。6月1日，龚得树率捻军一部出敌不意攻占定远以东的来安，企图调动袁军，但未达目的。定远捻军只得坚守待援。8月初，清军对定远形成合围。后太平军陈玉成部和吴如孝部分别从天长、庐州来援，捻军白旗旗主孙葵心也由河南固始率万余人赶来支援，夹击袁甲三部。袁见捻军和太平军势众，害怕造成“全军坐困，终成溃裂”的危险局面，便慌忙将所部清军从定远撤退至淮河北岸。可惜太平军和捻军没有乘胜追击，将其歼灭。
定远解围后，捻军和太平军转攻凤阳、寿州，均未奏效。随后，龚得树、孙葵心率数万人随陈玉成部南下，谋解安庆之围。12月10日，太平军和捻军与敌大战于桐城西南之挂车河一带，孙葵心不幸牺牲。1861年3月，龚得树也在湖北罗田松子关中炮身亡。孙葵心在脱离张乐行领导期间，曾企图降清，但未成事实。后来转战河南、山东，屡败清军；返回淮南后，重与太平军协同作战，最后把鲜血洒在太平天国的战场上。龚得树是捻军中仅决于张乐行的重要首领，不仅作战勇敢，“所领黑旗队枭猛耐战，势与张落刑（乐行）相埒”，而且较有政治头脑，是坚持与太平军联，合作战的核心人物，他的牺牲，是捻军的重大损失。
1861年9月安庆失守后，陈玉成率部退守庐州，旋又遭清军围困。捻军在定远的孤立据点也难于长期坚守下去。而当时淮北捻军的力量还相当强大，河北、山东等省人民起义此伏彼起，陈玉成为了“广招兵马，早复皖城”，再援天京，先派太平军马融和部北上，继派捻军首领张乐行等率部北渡淮河，后又派扶王陈得才、遵王赖文光，启王梁成富、祜王蓝成春等率部向西北远征。张乐行和苏添福等将定远据点移交给太平军后，于12月间率全部人马返回淮北颖上地区。至此，捻军和太平军在淮河沿岸的联合作战宣告结束。
二、淮北捻军向河南、苏北、山东出击
张乐行、龚得树等率捻军主力于1857年春南下与太平军联合作战后，淮北只有少数捻军就地坚持斗争。1858年初，蓝旗等捻军从六安返回淮北，兵力骤增，声势复振。以后，各旗捻军进一步挖壕筑垒，依托圩寨，抗击清军和团练的进攻，并经常伺机袭击清军据点，使当时负责江苏、安徽、山东三省“剿匪”事宜的袁甲三发出了“兵疲粮尽，势处万难”的哀叹。同年底，袁甲三向清廷建议由河南，山东出兵南下，与皖北清军联合攻剿淮北捻军。清廷表示同意，令新任河南巡抚恒福，山东巡抚崇恩“各就本境防军遴员统率，并力进剿，捣捻巢穴，以保北路完善之区”。1859年初，袁甲三进一步提出豫军由亳州东进，山东军由永城南进，本部诸军由宿州西南进的分进合击计划。清廷令崇恩、恒福将要隘严为布置（防止捻军绕袭其后），即行发兵合剿。崇恩对此提出异议，他认为出境远征，有三不可胜，一是捻军众清军寡，地广数百里，难于合围，二是捻军以逸待劳，清军进攻则守垒不出，清军退却则伺机出击，三是如果清军日久不克，则饷缺兵哗，必为捻军所乘。清廷坚持原案，催促山东、河南迅即出兵合剿，但议未果行，淮北捻军便开始分道出击了。
（一）北舞渡、马埠、野猪冈歼灭战
1859年3月上旬，捻军二三万人在孙葵心，刘添福等率领下，集中于太和王市集，佯称西攻河南禹州（今禹县）。正驻鹿邑的总兵邱联恩（统率豫军六千余人）立即派兵防守豫皖交界的沈丘（今沈丘城）。3月14日，捻军突然进至河南商丘南面，次日分三路出击：一路进据商丘。宁陵交界的观音堂，一路西攻睢州城（今睢县）；一路由沟香集进占宁陵县城。21日，三路联合攻下睢州城，全歼知州王联升所率乡团，继又分兵西攻杞县。邱联恩急率三千余人赴援，与捻军战于睢州东南的张公堡。捻军失利，于23日退出睢州，经太康东北的杨庙西进吕潭一带。3月25日，捻军南下围攻西华城。26日，邱部追至，捻军又撤围西走，一部驻郾城东南的五沟营，主力驻舞阳以北的北舞渡。邱联恩命参将穆特布率部分清军往击五沟营捻军，自率三千人于3月29日赶到北舞渡。捻军早在该地沿沙河两岸设防，步队配置在吃虎桥附近，马队分扎两翼，操刀持矛，严阵以待。是日下午，邱联恩将步马分为三队，向吃虎桥进攻。捻军步队坚决抗击，两翼骑兵突起，将邱部紧紧包围。黄昏发起总攻，捻军将士们呼啸猛冲，刀劈矛刺，将被称为“邱老虎”的邱联恩杀死于吃虎桥头。邱的部将二十余人同时毙命，三千人马大部被歼，少数逃往许州（今许昌市）。捻军携带大批胜利品，经西华，商水，项城等地返回淮北。
1860年春，捻军首领孙葵心，刘天祥，王怀义等率淮北捻军三四万人，分两路再次向河南出击。一路经夏邑，虞城到达山东单县地区后，又西入豫境，进至禹州，密县等地，另一路经鹿邑、柘城进击太康，通许，直指开封。胜保和新任河南巡抚庆廉匆忙布置城守。4月7日，捻军与胜保部在离开封二十五里的白酒店遭遇，作战失利，折向陈留。当捻军二三万人由尉氏、鄢陵、扶沟等地东返时，其先头部队于5月4日在柘城、太康交界的马埠（今马铺）与奉命拦截的总兵王凤祥。副将王庆长等所部三千余人遭遇，被迫后退十余里。此时后队人马赶到，使整顿队伍，进行反击。敌军大部被歼，王凤祥、王庆长等被杀，于是，捻军胜利重返淮北。清廷责胜保“剿贼下力，畏葸无能”，将其调回北京，改由巡抚庆廉督办河南军务，副都统关保仍为帮办。
庆廉督办河南军务后，鉴于在防豫军不满四千，其余皆系练勇，加上关保两营，总计不过一万数千人，而张乐行、龚得树、孙葵心、王怀义、姜台凌等各部捻军不下数十股，每股各有数万人不等，宿、亳、蒙、怀、庐、寿一带及豫省边界所在皆有，便向清廷提出由豫军与酸甲三、傅振邦部清军合力攻剿，并由苗沛霖部练勇驻扎萧县、永城边境，“力扼西北，进剿东南”的作战方针，得到清廷的批准。但就在这一方针提出不久，捻军又一次越过豫军防线，向河南大举出击。
1860年8月，蒙亳地区大雨成灾，捻军粮食供应发生困难，而河南秋收在望。捻军首领刘玉渊、雷彦、宋喜元、苏添才等便率四万余人，由亳州再次挺进河南。8月21日，捻军进攻薛庙清军大营，关保由鹿邑派兵往援。捻军立即绕攻鹿邑东关，迫使清军回顾城防，后在五里庙与敌军交战，杀游击罗忠保等多人。9月15日，捻军兵临陈州城下，因清军防守较严，便直薄周家口镇（今商水）。后因清军来援，南下商水（今旧商水）、上蔡、汝阳（今汝南）等地。庆廉命总兵承惠率八千余人追击，并令游击孙之友部为后援。但孙部为雷彦所率捻军牵制，无法前进。9月20日，承惠部进抵汝阳城南三十五里的野猪冈。捻军事先在此布阵，清军多次进攻，均被击退。激战间，一部分捻军迂回至大石桥，切断了清军的退路，正面的捻军又将清军分割为二，展开白刃格斗。结果，承惠等十余名清军将佐及大部士卒被歼，捻军再次取得了重大胜利。在北京的胜保后来哀叹：“野猪冈之役，全军遇伏，精锐胥亡，元气遂不可复。”清廷因无正规军可派，只得命河南团练大臣毛昶熙等整顿和加强河南乡团。
（二）袭占苏北重镇清江浦
1860年2月，捻军首领李大喜、魏希之、张宗禹等率步队二万余人、马队万余人，在江苏萧县宝安山集中后，佯攻砀山，摆出北进山东的架势，忽又挥戈东进，在徐州越过黄河故道，经邳州（今邳县北邳城）再长驱南下，于18日占领桃源（今泗阳南），然后直趋苏北的政治中心和商业重镇清江浦（今清江市）。当时，河道总督庚长，漕运总督联英等正置酒观戏，昼夜不辍，闻捻军将至，才仓皇派兵堵御。2月21日，捻军击败都司德兴部清军三百人，乘胜进抵清江浦，庚长等逃往淮安。清廷闻清江浦失守，急忙调兵往攻。捻军在获得大量钱粮物资后，于3月5日撤离清江浦，返回淮北。
（三）进军山东，三败僧军
捻军在出击河南、苏北同时，还不断深入山东境内，打击清军。1860年9月下旬，张敏行、姜台凌等率四万余人由宿州北进至山东峄县（今峄城）、兰山（今临沂）等地。10月下旬，捻军又进至山东鱼台、金乡、巨野等地，26日直逼济宁城。旋又分兵三路：一路经汶上北进东平的戴庙，又经梁山南下占领巨野，后由定陶、曹县返回淮北，一路经滋阳（今兖州）北占宁阳，进围泰安不克，由大汶口南下曲阜等地；一路东北经泗水，转至新泰，攻占蒙阴，复由沂水、莒州（今莒县），日照南下至赣榆、郯城地区。三路捻军在获得大量粮食牲畜后，胜利返回淮北。
清廷害怕捻军由山东进入直隶，危及京畿安全，便于1860午11月5日，即第二次鸦片战争结束不久，命科尔沁亲王僧格林沁（仍任钦差大臣）统带清军一万余人（内马队三千五百人、步队二千人、绿营兵五千人），由直隶开赴山东剿捻，命文渊阁大学士瑞麟以侍郎衔帮办军务。清廷规定滑军的任务是，“前往剿办北路各匪，先由河间一带，次及山东、河南，权其缓急，以次进剿”。12月17日，僧格林沁率部进驻济宁。