第四节 抗真菌药 (2)
疗效明显的表现为治疗停止后新甲长出。也可使用连续疗法，0.2g/d，共服3个月。本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢。因此，对于皮肤感染来说，停药后2～4周达到最理想的临床和真菌学疗效；对甲真菌病来说，停药后6～9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。系统性真菌病：曲霉病每次0.2g，每日1次，平均疗程2～5个月。念珠菌病每次0.1～0.2g，每日1次，平均疗程3周～7个月。对于侵袭性或播散性感染的患者，增加剂量至每次0.2g，每日2次。非脑膜部位的隐球菌病每次0.2g，每日1次，平均疗程2个月～1年。
隐球菌性脑膜炎每次0.2g，每日2次；维持治疗每次0.2g，每日1次，平均疗程2个月～1年。组织胞浆菌病每次0.2g，每日1～2次，平均疗程8个月。淋巴皮肤和皮肤孢子丝菌病每次0.1g，每日1次，平均疗程3个月。副球孢子丝菌病每次0.1g，每日1次，平均疗程6个月。着色真菌病每次0.1～0.2g，每日1次，平均疗程6个月。芽生菌病每次0.1～0.2g，每日1～2次，平均疗程6个月。疗程应根据疗效进行调整。②注射：刚开始2d给予伊曲康唑注射液每日2次，以后改为每日1次。第1，2天治疗方法：每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。从第3天起：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14d的安全性尚不清楚。
不良反应
报道最多的是胃肠道症状如消化不良、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。报道较少的有头痛、可逆性肝酶增高、月经失调、眩晕和变态反应(例如瘙痒、丘疹、荨麻疹和血管神经性水肿)。有个别报道发生过周围神经病和StevenJohnson综合征。尤其在接受长期治疗的病人中(约1个月)，有报道发生过脱发、低血钾、水肿、充血性心力衰竭和肺水肿。极罕见包括可致命性的急性肝脏衰竭在内的严重肝脏毒性的病例。
用药提示
伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此建议不要用于儿童患者。
三、多烯类
制霉素
别名制霉菌素规格片剂，10万U，25万U，50万U。
适应证
口服用于治疗消化道念珠菌病。
用法用量
消化道念珠菌病：口服，成人每次50万～100万U，每日3次；小儿按体重5万～10万U/(kg·d)，分3～4次服。
不良反应
口服较大剂量时可发生腹泻、恶心、呕吐和上腹疼痛等消化道反应，减量或停药后迅速消失。
用药提示
①5岁以下儿童不推荐使用。②本品口服后胃肠道不吸收，给常用口服量后血药浓度极低，对全身真菌感染无治疗作用。几乎全部服药量自粪便内排出。局部外用亦不被皮肤和黏膜吸收。
两性霉素B
别名注射用两性霉素B，节丝霉素B，两性霉素乙，庐山霉素，异性霉素规格注射剂：5mg(5 000U)；25mg(2.5万U)；50mg(5万U)。
适应证
本品适用于敏感真菌所致的深部真菌感染且病情呈进行性发展者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析相关者)、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。
用法用量
静脉用药：开始静脉滴注时先试以1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至每次0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量。成人最高每日剂量不超过1mg/kg，每日或隔1～2日给药1次，累积总量1.5～3.0g，疗程1～3 个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。对敏感真菌感染宜采用较小剂量，即成人每次20～30mg，疗程仍宜长。鞘内给药：首次0.05～0.1mg，以后渐增至每次0.5mg，最大量一次不超过1mg，每周给药2～3次，总量15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边缓慢注入以减少不良反应。
局部用药：气溶吸入时成人每次5～10mg，用灭菌注射用水溶解成0.2%～0.3%溶液应用；超声雾化吸入时本品浓度为0.01%～0.02%，每日吸入2～3次，每次吸入5～10ml；持续膀胱冲洗时每日以两性霉素B 5mg加入1 000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml速度进行冲洗，共用5～10d。静脉滴注或鞘内给药时，均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6h以上，稀释用葡萄糖注射液的pH应在4.2以上。鞘内注射时可取5mg/ml浓度的药液1ml，加5%葡萄糖注射液19ml稀释，使最终浓度成250μg/ml。注射时取所需药液量以脑脊液5～30ml反复稀释，并缓慢注入。鞘内注射液的药物浓度不可高于25mg/100ml，pH应在4.2以上。
不良反应
①静滴过程中或静滴后发生寒战、高热、严重头痛、食欲缺乏、恶心、呕吐，有时可出现血压下降、眩晕等。②几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。③低钾血症，由于尿中排出大量钾离子所致。④血液系统毒性反应有正常红细胞性贫血，偶可有白细胞或血小板减少。⑤肝毒性，较少见，可致肝细胞坏死，急性肝功能衰竭亦有发生。⑥心血管系统反应如静滴过快时可引起心室颤动或心脏骤停。此外本品所致的电解质紊乱亦可导致心律失常的发生。本品静滴时易发生血栓性静脉炎。⑦神经系统毒性反应，鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈强直、下肢疼痛及尿潴留等，严重者可发生下肢截瘫等。⑧过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生。
用药提示
①静脉及鞘内给药剂量以体重计算均同成人，应限用最小有效剂量。②治疗间期定期严密随访血、尿常规、肝、肾功能、血钾、心电图等，如血尿素氮或血肌酐明显升高时，需减量或暂停治疗，直至肾功能恢复。③为减少本品的不良反应，给药前给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时可给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注。④本品治疗如中断7d以上者，需重新自小剂量(0.25mg/kg)开始逐渐增加至所需量。⑤本品宜缓慢避光滴注，每次滴注时间至少6h。⑥药液滴注时避免外漏，因本品可致局部刺激。
伏立康唑
别名威凡规格输液针：200mg/瓶。
适应证
用于侵袭性曲霉病，由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。
用法用量
静滴：成人首次给药应给予负荷剂量每次6mg/kg，24h后给予维持剂量每次4mg/kg，每日2次。儿童遵医嘱。
不良反应
在治疗中最为常见的不良反应为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。
用药提示
①视觉障碍：疗程超过28d时伏立康唑对视觉功能的影响尚不清楚。如果连续治疗超过28d，需监测视觉功能，包括视敏度、视力范围以及色觉。②肝毒性：在临床试验中，伏立康唑治疗组中严重的肝脏不良反应并不常见(包括肝炎，胆汁淤积和致死性的暴发性肝衰竭)。③罕见的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。④一般注意事项：一些吡咯类类药物，包括伏立康唑，可引起心电图QT间期的延长。在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。⑤对本品过敏者禁用。12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。
四、丙烯胺类
特比萘芬
别名疗雷舒，疗霉素，兰美抒，盐酸特比萘芬规格片剂：250mg；霜剂：1%。
适应证
本品适用于由毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等)、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和甲的感染。各种癣病(体癣、股癣、手足癣和头癣等)以及由念珠菌(白色念珠菌等)引起的皮肤酵母菌感染。由皮霉菌引起的甲癣(甲真菌感染)。
用法用量
口服：5～12岁每次0.5片；＞12岁每次1片，每日1次。皮肤感染的疗程：手足癣[指(趾)间型和跖型]：2～6周；体癣、股癣：2～4周；皮肤念珠菌病：2～4周。在真菌治愈后几周，才可见到皮肤外观完全正常以及感染症状消失。头发和头皮感染疗程： 头癣，4周，头癣多数发生于儿童；甲癣，绝大多数患者疗程为6周～3个月，其中年轻患者因甲生长正常而能缩短疗程，故除拇指(趾)甲外，小于3个月的治疗可能已足够。在其他病例中，疗程通常只需要3个月。某些患者，特别是那些大拇指(趾)甲感染的患者，可能需6个月或更长的时间。在第一周治疗中见到的甲生长缓慢的患者，其疗程可能需超过3个月。在真菌治愈和停止后几个月，可看到病情继续好转直至甲板外观完全正常，这是因为健康的甲组织生长需要时间。
不良反应
本品耐受性好，副作用轻至中度，且常为一过性。最常见的有胃肠道症状(胀满感、食欲缺乏、恶心、轻度腹痛及腹泻)或轻型的皮肤反应(皮疹、荨麻疹等)。个别严重的皮肤反应病例(如stevensJohnson综合征，中毒性表皮坏死松解症)曾见报道，若发生进行性皮疹，则应停药。罕见味觉改变，包括味觉缺失，后者于停药后几周内可恢复。极个别病例发生肝胆功能不全，究竟是否由本品引起的尚未肯定，不过若发生上述情况，则应停用本品。曾报道，极个别患者发生中性白细胞减少。
用药提示
①2岁以上的儿童口服特比萘芬耐受性好。②口服本品对花斑癣无效。③本品应置于儿童触不到的地方。
五、其他
氟胞嘧啶
别名5FC，安确治规格片剂：250mg；500mg；注射剂：2.5g(250ml)。
适应证
用于敏感真菌如念珠菌、隐球菌、着色真菌引起的全身性严重感染。
用法用量
口服常用量：100～200mg/(kg·d)，每6h服用1次。低剂量通常足以治疗尿道念珠菌感染和尿道着色芽生菌感染，高剂量适合治疗隐球菌念珠菌感染引起的败血病，大于200mg/(kg·d)的剂量(特殊情况可高达每天300mg/kg)用于治疗念珠菌引起的心内膜炎。治疗的时间的长短取决于感染的类型和程度， 一般从数周到数月不等。本品口服时，剂量分若干次服用，服药时间持续15min以上，可避免减少恶心、呕吐。静脉滴注0.1～0.15g/(kg·d)，分2～3次给药，静滴速度4～10ml/min。
不良反应
①本品可致恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等胃肠道反应。②皮疹、嗜酸性粒细胞增多等变态反应。③肝毒性反应可发生，一般表现为血清氨基转移酶一过性升高，偶见血清胆红素升高，肝肿大者甚为少见。④可致白细胞或血小板减少，偶可发生全血细胞减少，骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B者较单用本品为多见，此不良反应的发生与血药浓度过高有关。⑤偶可发生暂时性神经精神异常，表现为精神错乱、幻觉、定向力障碍和头痛、头晕等。
用药提示
①单用本品在短期内可产生真菌对本品的耐药菌株。治疗播散性真菌病时通常与两性霉素B联合应用。②肾功能损害，尤其是与两性霉素B或其他肾毒性药物同用时。③用药期间应进行下列检查：①造血功能，需定期检查周围血象。②肝功能，定期检查血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和血胆红素等。③肾功能，定期检查尿常规、血肌酐和尿素氮。④肾功能减退者需监测血药浓度，峰浓度(Cmax)不宜超过80mg/L，以40～60mg/L为宜。⑤定期进行血液透析治疗的患者，每次透析后应补给37.5mg/kg的一次剂量。腹膜透析者补给0.5～1.0g／d。⑥儿童使用本品的安全性及有效性尚缺乏资料。