西汉以来，玉门关和阳关，即甘肃敦煌以西，今天新疆地方，被称作西域（当时也把中亚乃至更远的许多地方，包括在西域这一地理概念之内。这里所指的西域，主要是指靠近敦煌及和敦煌史地联系较为密切的新疆地方）。齿汉初年，西域共有三十六国，这些国家大多以城郭为中心，兼营农牧业，有的还能够自铸兵器，只有少数国家逐水草而居，粮食仰赖邻国供给。西域诸国语言不一，互不统属，由于自然条件的限制和其它原因，它们每国的人口一般只有几千人到两三万人，人口最多的龟兹，才有八万人，最少的仅有几百人。
天山以北的准噶尔盆地，是一个游牧区域。盆地东部的天山缺口，是一个重要的军事要地，由车师(姑师)控制着。车师以西的伊犁河流域，原来是塞种人居住的地方，汉文帝时，敦煌、祁连一带的月氏人被匈奴人逼迫，向西迁到这里，赶走了塞种人。后来，河西地区的乌孙人又向西迁徙，把月氏人赶走，占有了这块土地。乌孙人有12万户，63万口，“不田作种树，随畜逐水草，与匈奴同俗”。
从许多地理、地质及考古资料来看，当时的西域地区，其自然生态环境较现今要好得多，也适合于人类的定居和生息。汉代西域地区存在着几十个国家（有三十六国说、三十国说、四十国说），有时还有大量的军队和商旅人等的战争和生活补给，其时虽有不断的较长时期的民族迁移活动，但这里绝大部分时间都有人类的大量的、大范围的活动，总是显示着繁荣与兴旺、民族争斗与团结互助相互交错的复杂的历史画面。
汉武帝听说西迁的大月氏有报复匈奴的意思，募使使大月氏，想联络他们来夹击匈奴。汉中人张骞以郎应募，于建元三年(公元前138年)率众100多人向西出敦煌过玉门关进入西域，去归途中两次被匈奴人俘获。元朔三年(公元前126年）回到长安，前后达十余年。他的西行，虽未达到初始的愿望，但传播了汉朝的情况，获得了大量的西域资料。
元狩元年(公元前122年），汉武帝遣使以求开辟一条经身毒到大夏的交通通道，未果。第二年，汉军击攻匈奴，破之，取得了河西敦煌地带，西域道可通。
元狩四年(公元前119年），张骞再次出使西域，目的是招引乌孙回敦煌等河西故地，并与西域各国联系，未达目的，于元鼎二年(公元前115年)偕同乌孙使者数十人返抵长安，同时，招引西域各国使者陆续来到长安。从此以后，汉同西域的交往频繁起来，敦煌成为连接西域各国的重要中继站和交通要冲及军事战略基地。
为了确保西域通道，减除匈奴对楼兰和姑师的严密控制，元封三年(公元前108年），汉将王恢率轻骑出敦煌击破搂兰，赵破奴率军数万击破姑师。
元封六年(公元前105年），西汉以宗室女细君与乌孙王和亲，以“分匈奴西方之援国”。细君死后汉又以宗室女解忧和亲。细君与解忧先后在乌孙多所活动，巩固了汉与乌孙的联系，使乌孙成为钳制匈奴的重要力量。敦煌的边境地位改变，成为汉通西域及东欧各国的重要补给站和枢纽。
为了打破匈奴对大宛的控制并获得大宛的汉血马，武帝于太初元年(公元前104年)和太初三年(公元前102年)两次派贰师将军李广利领军数万出敦煌击大宛西征，迫使大宛与汉军言和。汉政府在各地驻兵数百，进行屯垦，置使者校尉领护，这是西汉王朝在西域设置行政机构的开始。
征和二年(公元前91年），西域楼兰王死后，匈奴企图趁机控制楼兰，遣质子前往，争先立为王。汉虽“遣使招新王，令入朝，天子将加厚赏”，也被托辞未往汉朝，更受匈奴反间，数遮杀汉使。于是汉武帝又于征和四年（公元前89年）“遣贰师将军七万人出五原，御史大夫商丘成将军三万余人出西河，重合侯莽通将四万骑出酒泉千余里”，以敦煌为军事和后勤基地北击匈奴，尽获全胜，巩固了汉王朝对西域的统治。
二、张骞出使西域
言及汉代的中西交通和中西交流，当首言在汉武帝“勤远略”思想指导下，探险家、史学家、地理学家张骞出使西域的一系列活动。
西汉建元二年(公元前139年），汉武帝派遣张骞等100名应召勇士，从长安出发，由甘父作向导，开始了漫长的探险活动，所负使命系寻找大月氏共击匈奴。张骞是一个冒险性的人物，他毅然“以郎应募”，“为人强力，宽大信人，蛮夷爱之”。他们经过甘肃南部的陇西郡(今甘肃临洮），渡过黄河进入河西。因当时的河西走廊和西域广大地区为匈奴控制，为避开匈奴耳目，他们昼伏夜行，备尝艰辛。不幸行至南山北麓河西走廊西部的沙漠地带，因迷失方向，遭遇匈奴大队骑兵而被扣留罚作奴隶，牧牛放羊。其间匈奴贵族百般诱降张骞，“予妻、有子”，“然持汉节不失”，熬过了整整10年的奴隶生活。元光六年(公元前129年），张骞一行终于伺机逃出，毫不灰心，不忘使命，横断沙漠，继续西行。他们经过饥寒交迫的艰险道路，终于沿天山西北过伊犁河，捷径到达大宛国（今乌兹别克费尔干纳一带）。大宛国是以农牧业为主的国家，盛产稻米、芝麻、大蒜和胡萝卜，还有着名的大宛汗血马和苜蓿、葡萄等。大宛国王从来往商贾中早就听说汉朝很富庶，很想和汉王朝交往，只是道路遥远阻塞，未能如愿。此时张骞的到来，大宛国王喜出望外，增强了与汉王朝交往交流的信心。当他得悉张骞此次西行的目的是要联络大月氏共同抗击匈奴时，随即派了翻译和向导，护送张骞经康居(今锡尔河以北咸海与巴尔喀什湖之间），一直到大月氏。张骞第一次出使西域，整整13年，后来取道塔里木盆地返回中原，再次为匈奴所虏，囚居一年，逃回长安。他和甘父于西汉元朔三年（公元前126年）回到中原后，对于他所经过的西域诸囯如大宛、康居、大月氏、大夏，乃至安息、条支、身毒等国的各种情况，都详细而确实地报告了汉武帝。在此基础上，更增强了汉王朝战胜匈奴，开通西域、中亚商路的决心和信心，开始了更加积极的出击匈奴的战争。
西汉王朝通过公元前126年至公元前119年间对匈奴的一系列战争，玉门关以西的敦煌及河西走廊地区，尽归入汉朝的版图。但西域仍然受到匈奴的控制，他们的骑兵经常从天山缺口南入楼兰一带，阻击汉王朝派往西域、中亚各国的使节和商队。同时西域各地的小国酋长也认为西汉王朝在遥远的中原，又有匈奴的势力依靠，往往拒绝供应汉朝使节和商队的给养，并且趁火打劫，进行掠夺。汉武帝为了巩固西北边疆，特别是为了建立对幅员辽阔的西域地区的有效控制，曾多次召见张骞征询和商讨对西域问题的处理意见广始张骞言乌孙本与大月氏共在敦煌间，今乌孙虽强大，可厚赂招，令东居故地，妻以公主，与为昆弟，以制匈奴。此议正合.汉武帝的心意，于是再次起用张骞为中郎将，率领一个扣0人的使团，携带成千上万的金银、丝绸和牛羊，第二次出便西域，去完成劝说乌孙东归，并与汉朝结成联盟，共同抗击匈奴的任务。公元前119年至公元前118年张骞率使团向西域进发，顺利到达乌孙。
当时乌孙国正进行着王位之争，且“乌孙远汉，未知其大小，又近匈奴，服属(匈奴）日久，其大臣皆不欲徙。昆莫年老，国分不能专制，乃发使送骞，因献马数十匹报谢”。同时，老乌孙王昆莫热情地派翻译和向导，帮助张骞分派的副使到大宛、大夏（今阿富汗北部）、康居、安息（今伊朗）、身毒（古印度）等西域各国，以建立汉王朝同这些国家之间更广泛的友好联系。一年以后，这些国家都先后派使者携带各种礼品，相随张骞的副使一起来到长安，与汉王朝建立了友好的关系。从此，以丝绸为媒介进行中西交往交流的西北陆上交通线“丝绸之路”，正式开通了，从而揭开了中西官方使团和商队大规模友好交往交流的序幕。“在当时，东西的文化，已经突破了大月氏与安息横亘于中亚的历史交流的障壁，像一种幽灵一样，相互拥抱着了”。从此以后，汉朝各地赴西域中亚的使者、商队“相望于道”，使团“大者数百，少者百佘人”，一年之中使团“多者十余，少者五六辈”，“远者八九岁，近者数岁而返”。这些使者商队，来往于丝绸之路，出入于玉门关、阳关道上，那时的敦煌，商旅频繁，车水马龙，一派兴旺繁荣的面貌，为此史称当时的敦煌为“华戎所交”之一大都会。
此间，西汉王朝更加强了对敦煌的经营，促使河西四郡最西端的敦煌，既成为进军西域的前哨基地，又是中西交通交流过程中各国使团、商旅的重要补给基地；不仅有利于西汉王朝国家政权的巩固，也为中西交通交流要道——丝绸之路的畅通创造了条件。
三、西域都护府的建立及中西交通交流
西汉宣帝神爵二年(公元前年），匈奴日逐王率部降汉，至此匈奴在西域的“僮仆都尉由此罢”，随之西汉政府正式设立全面管辖西域各国的军政机构——西域都护，治所乌垒城(今新疆轮台附近），“汉之号令班西域”，汉王朝从此便开通了南山北麓和北山南麓的走廊，与西域诸国及中亚诸国的交通交流畅通无阻了。河西四郡的武威、张掖、酒泉、敦煌，足以为屯戍军队的给养之补充，日趋繁荣，不仅是汉朝往来西域、中亚的吏幸的补给站，也是国际贸易的商旅寄顿之所。
敦煌是河西走廊极西的一大都市，“敦煌沃野，东西宽约二十四公里，南北长约二十七公里，全部面积达三百五十平方公里”，过此而西则为西域境界。这里在当时是汉军的根据地，驻屯着雄厚的边防军，屯积着大量军饷粮草，有坚固的军事设施，有大将军的行营，有太守和田官的官署，有各种商业贸易机构和商店。李广利两次远征大宛，都是以敦煌为根据地往返的。敦煌是汉朝西北部一个重要的地区，西域、中亚使者商旅到了敦煌，就算是踏入了汉朝的边境，如若再向东进，必须在敦煌办理所有入境手续，而且在经过了盐泽沙漠的遥远艰苦的旅程之后，敦煌为其提供略事休息的场所。同时，汉朝的使者和商旅由内地到达敦煌以后，也必须在敦煌办理出境西行的各种手续，并且为了将要开始的横断盐泽沙漠的艰苦旅程，必须在敦煌作好各种缜密充分的准备工作，如雇赁骆轮向导，购备粮食，装载饮水等。当时的敦煌城内到处可见军队、田卒、使者、商旅、各种办事机构和一群一队的骆驼。
陈正祥《河西走廊沃野与都市》。
在汉代沿长城全线西至罗布泊沙漠，直达库抒克塔格山（今新疆东部）麓，都列泣堡垒烽燧，即《汉书》上所载亭障以为了望敌人及传达信号。据汉简载，汉代沿长城西筑的烽垒，布列甚密，大概五里一燧、十里一墩、三十里一堡、百里一城塞。在今玉门关以西40余公里的地方，尚保存着一个古老的地名“都护泉”（今名榆树泉），就是当时所设的众多驿站之一。自敦煌而西，出汉朝大门玉门关，进入荒旷的盐泽，然后进入楼兰，其间这些西行的使者商旅沿途都有休息的驿站。这一地区考古发现的汉代戍兵留下的铜箭镞、铁匕首、铁勒及建筑物上的木雕和器具，足证汉代横断盐泽，都有延续相望的堡垒驿站，驻屯着守卫丝绸之路西段的戍兵。到了楼兰，使者商旅们就要根据自己的所需选择西进的南线或北线了。
从南线而西的使者商旅，离开兰经且末、小宛、精绝、戎卢、疔弥、于阗、莎车到达疏勒。疏勒是南北两道使者商旅会合之地，也是东西使者商旅必须停留寄顿之地。中亚东来使者商旅人等，越过了帕米尔高原之后，休息于此作继续东行的准备；由此继续西进的使者商旅人等，也稍事休息在此作好逾越帕米尔高原的必要准备。疏勒当时是一个五方杂处的国际都市。
从北线西行的使者商旅，从楼兰出发，经过艰苦的沙漠旅程，到达尉犁，在汉王朝戍兵、田官、田卒的保护帮助下北向焉耆，再入乌垒，经龟兹、姑墨、温宿、尉头，向西南到达疏勒，然后再向西过帕米尔高原到达大宛及中亚各地。另外，从敦煌到大宛，还有一条险道可通，这就是取道天山以北的准噶尔高原。离开敦煌西行，要经过搂兰东北荒凉的盐泽到达今吐鲁番盆地。再行至库鲁克塔格山麓，走到山中便进到《西域传》上所谓的山国（今新疆东部博斯腾湖东），获得暂短的喘息。然后经焉耆北向车师，沿着天山北坂进入准噶尔，通过卑陆（今乌鲁木齐东北）、且弥（今乌捋木齐市），进入乌孙地界，再向西南，到达大宛。然后分抵安息、奄蔡、赘轩、条支、身毒等国，愿远者达于里海之北、波斯、阿拉伯与印度。
西汉王朝西域都护府的建立，对发展和加强汉族与西域各族及中亚各国的经济文化交流，起了很大的作用。西汉政府在西域实行屯田，把汉族地区先进的农业生产工具和农业生产技术及穿井术带到西域，促进了当地农业生产的发展。西汉时敦煌人索劢，曾率兵士1000多人在伊循城（今新疆若羌县境内）屯田，并调集鄯善、焉耆等处军民4000人，横断卡墙河，掘渠分水，改进灌溉条件使许多贫瘠的土地变为良田，农作物连年获得丰收，三年内积粟百万石，使当地人惊服和感谢。所以北魏郦道元在《水经注河水注》中言称敦煌索劢，字彦义，有方略”，“楼兰屯田”，“横断注滨河”，“灌浸沃衍，胡人称神。大田三年积粟百万，威服外国”。汉宣帝时，破羌将军辛武贤讨昆弥至敦煌，“遣使者按行悉穿大井”，把汉族先进的掘井技术由敦煌传至西域，对西城的农业生产发展有很大的促进作用。同时，西域的动植物，如骆驼、毛驴等牲畜，西瓜、葡萄、大蒜、黄瓜、苜蓿、胡萝卜等植物也都传到了中原，丰富了中原人民的物质生活。从张骞第二次出使通西域，一直到西汉末的百余年历史间，汉和西域保持着良好和相对稳定的关系。
随着西汉农业、手工业的发展，商业也繁荣起来了。据《史记》记载，西汉时期全国已形成了若干经济区域，每个区域都有大的都会。为此，自然也推动了西汉的对外贸易。
自河西走廊经敦煌和塔里木盆地南北边缘，通向中亚、西亚以及更远地区的道路已经畅通。沿着这条道路，运入各种毛织物和其他奢侈品，运出大宗丝织物西方人称这条道路为“丝绸之路”。
西汉时，丝织业已成为最重要的手工业之一￡当时已有了提花织机，能织成各式各样的花绫。西汉的精美织物通过溃赠、互市或贩卖，大批输往边陲各地，运至中亚各国和大秦（罗马帝国）。
中原同西域的道路畅通以后，天山南北地区与内地连为一体。敦煌作为其间的枢纽和门户，在中国历史上具有非常重要和深远的意义。通过敦煌地区，中原同西域乃至更远地区之间的经济、文化联系日益密切。