亚历山大即位后，大胆实行政治、军事改革，削弱氏旅贵族的势力，加强君主的权力，奖励发展工商业。他创立了包括步兵，骑兵和海军在内的马其顿常备军，将步军组成密集、纵深的作战队形，发展了其父的马其顿方阵，中间是重装步兵，两侧为轻装步兵，每个方阵还配有由贵族子弟组成的重装骑兵，作为方阵的前锋和护翼。
正当伯罗奔尼撒战争使希腊诸城邦大伤元气的时候，北方近邻马其顿逐渐强大起来，其国王腓力二世凭借其强大的军事力量，趁希腊各城邦混乱不堪、无力外御之机，先后夺取了一个个衰落的希腊城邦。
腓力二世把政权和军权集中到自己手中；军队变原来的民军性质为常备军和雇佣军桐结合的体制，规定所有壮年男子都要到步兵或骑兵中服役；以方阵为基础，创造了著名的马其顿方阵；火力发展攻城技术装备，使得马其顿军拥有优势的弯炮、破城槌、攻城塔等。
公元前338年，马其顿军队大败希腊联军于喀罗尼亚城下，确立了在全希腊的霸主地位，下一步侵略目标，便是东方的波斯及其他文明世界。然而，公元前336年，腓力二世在自己的王宫里为女儿主持婚礼时遇刺身亡，他的儿子亚历山大受军队的拥戴登上王位，时年20岁。
亚历山大曾拜希腊著名哲学家亚里士多德为师，自幼接受希腊文化教育，拥有丰富的政治和军事知识。他酷爱希腊文化，梦想不仅要征服世界，而且要使世界希腊化。
早在公元前338年8月，其父腓力二世出征希腊前，曾对亚历山大说：
“我已经老了，没有几仗好打了。你给我好好练习马其顿方阵的阵法，今后好接替我的事业。”
亚历山大却说：“这一回你去攻打雅典，将来还要去打波斯、印度……全给您一人打光了，我还有什么可打？”
腓力二世大笑道：“有志气！好，这一次就跟我去！”
这样，才18岁的亚历山大被任命为马其顿军队副统帅。当马其顿军队到达希腊中部喀罗尼亚城附近时，遇上了希腊各城邦的联军。在这里，双方展开了一场大决战。
马其顿军队在黎明前排好了方阵：士兵们列成长达16徘的纵队，每个士兵都被遮住全身的巨盾和长达5米的长矛武装起来。后排的士兵把他们的长矛放在前徘士兵的肩上，这样，前排的士兵就得到好几排向前伸出的长矛的保护，整个方阵行动起来像一个整体。方阵分左右两翼，腓力二世亲自指挥右翼，左翼由亚历山大指挥。
决战中，双方相持很久难分胜负，但是不久，亚历山大指挥的左翼军队，给当时认为无敌于天下的底比斯人的“神圣部队”以致命打击。他父亲腓力二世那一边，却遭到了失败。联军突破了马其顿的队伍，对它进行紧压，但是一阵冲锋，却搞乱了自己的队伍。
在高处观战的亚历山大当机立断，迅速帮助父亲改变方阵队形，向联军反扑过去。结果联军溃败，腓力二世大获全胜。
这一仗，决定了希腊人的命运。第二年腓力二世在科林斯村召开全希腊会议，宣布自己是希腊军最高统帅，从而确定了马其顿在希腊各城邦中的领导地位。
业历山大即位后，人胆实行政治、军事改革，削弱氏族贵族的势力，加强君主的权力，奖励发展工商业。他创立了包括步兵、骑兵和海军在内的马其顿常备军，将步军组成密集、纵深的作战队形，发展了其父的马其顿方阵，中间是重装步兵，两侧为轻装步兵，每个方阵还配有由贵族子弟组成的重装骑兵，作为方阵的前锋和护翼。亚历山大通过这些改革，使马其顿迅速成为军事强国。他在平定周内叛乱和希腊反马其顿起义之后，即调兵遣将开始了对东方的远征。
公元前334年年初，亚历山大授权安提帕特将军摄政，亲率远征军渡过赫勒斯滂海峡，向波斯进军。这支远征军以马其顿军为主，雇佣兵和各邦盟军为辅，约3万步兵、5000骑兵、160艘舰船。
当时的波斯帝国是个没落的军事奴隶制国家，在大流士三世统治下，内政腐败，政局不稳，国势日衰，在小亚细亚仅部署有骑兵2万、希腊雇佣兵2万、舰船400余艘。
公元前334年5月，亚历山大远征军渡过赫勒斯滂海峡后，在马尔马拉海南岸格拉尼库斯河遭到波斯军阻击。波斯军沿河东岸展开，以骑兵为第一线，步兵为第二线，凭岸固守，阻敌渡河。远征军则置步兵方阵于中央，两翼为骑兵，亚历山大命令先头部队佯动，诱使敌军向左移动，待其队形出现间隙，乘机率右翼主力渡河，猛扑敌阵中央。激战中，波斯军的标枪如滂沱大雨，铺天盖地；马其顿人的长矛似万道金蛇，左剌右扎；但是，远征军第一回合的冲击未能奏效，波斯军居高临下，顽强拼杀，阻住了马其顿先锋部队的强攻。
正当鏖战关头，亚历山大亲率部分骑兵赶到，他的盔甲光辉夺目，头顶耀动着白色羽毛，正是敌人注目的中心，一些波斯兵一时看得发呆，来不及放箭和投掷标枪，只见亚历山大头一个冲进敌阵，整个骑兵一涌而上，霎时冲乱了敌人的阵势。
此战波斯骑兵亡千余人，其步兵遭马其顿军四面打击，迅即溃败，2000余人被俘；希腊远征军仅亡百余人。初战告捷，亚历山大乘胜率远征军沿小亚细亚西海岸南下，先后占领吕底亚、卡里亚、吕基亚等地，随后北上安哥拉（今安卡拉），东进卡帕多细亚，再南下奇里乞亚。公元前333年10月，希腊远征军在西利西亚东部的伊苏斯击败大流十三世所率12万-13万大军，波斯国王大流世三世落荒而逃。此役后，希腊远征军获得战争主动权，打开了通往叙利亚、腓尼基的门户。
公元前332年，亚历山大挥军南下，沿地中海东岸前进，攻占叙利亚，顺利进入埃及，被埃及祭司宣布为“阿蒙神之子”（国王），他自封为法老。希腊远征军在尼罗河口兴建亚历山大城，作为继续东征的后方基地。
公元前331年春，亚历山大又率步兵4万、骑兵7000从埃及回师亚洲，假道腓尼基向波斯腹地巴比伦尼亚与伊朗高原推进，寻找波斯军主力决战。10月初，在底格里斯河东岸的高加米拉以西与波斯军主力对阵。
大流士三世此时已组织了较强的新军，集结的军队来自24个部族，号称百万，有刀轮战车200辆，战象15只。双方展开了激烈的骑兵战和肉搏战。希腊远征军骑兵主力纵队利用缺口迅速楔人敌阵，直逼夫流士三世的大营。大流士三世逃遁，波斯军惨败。
远征军乘胜南下轻取巴比伦，占领波斯都城苏萨，随后进入伊朗高原，洗劫波斯古都波斯波利斯以及米底古都埃克巴坦那，摧毁了大流士三世政权。
公元前330年春，亚历山大引兵北上追击大流士三世，获悉大流士三世被其部将谋杀，古波斯帝国及阿契美尼德王朝至此灭亡，亚历山大成为波斯统治者。
公元前327年，亚历山大率军由里海以南地区继续东进，经安息（帕提亚）、阿里亚、德兰古亚那，北上翻越兴都库什山脉，到达巴克特里亚（大夏）和粟恃。公元前325年，远征军侵入印度，占领印度河流域。他还企图征服恒河流域，但是经过多年远途苦战，兵士疲惫不堪。再加上印度人民的顽强抵抗，还有疟疾的流传，毒蛇的伤害，兵士拒绝继续前进，要求回家。亚历山大不得不放弃东进计划，于公元前325年7月从印度撤兵，公元前324年，其陆军回到波斯波利斯和苏萨，舰队在底格里斯河口靠岸，随后返抵巴比伦，东征即告结束。
亚历山大率远征军十年血战万里行，进行了上百次强渡江河、围城攻坚作战，彻底摧毁了古波斯帝围，降服了大量的十著部族，从而建立起了一个北到多瑙河，南达尼罗河，东跨印度河，西连亚得里亚海，横跨欧、亚、非三洲的亚历山夫帝国。
亚历山大退到巴比伦以后，就把巴比伦城作为马其顿帝国的新都。他很想再远征西方，征服北非和意大利。公元前323年夏，他的远征计划已经准备妥当，但万万没有想到他的末日已经临近。
一天，亚历山大像往常一样向诸神献祭，对神明赐给他的好运气谢恩。当晚，他同一个好友一起饮酒作乐，然后又去洗澡。突然，他开始发烧，从此一病不起，但他还是每天召见军官，指示他们如何准备远征。过了几天，他已经不能说话了，可是他还用眼神示意军官们要继续西征。
临死时，他留下话来：在他的丧礼期间，要举行盛大的军事竞赛。这一年，亚历山大才33岁。
亚历山大作为古代西方的伟大统帅和著名战略家，只活了33岁，但他军事远征的辉煌战绩，他的建军、作战思想和战略战术原则，他的指挥艺术，把古代军事学术提高到了新的水平。作战中，亚历山大正确选择战略方向，合理运用马其顿方阵战术，善于组织步军与骑兵、陆军与海军协同作战，军事手段和政治手段并用等都很成功。
亚历山大东征给当地人民造成了深重灾难，但客观上也促进了东西方经济和文化的交流，刺激了社会生产的发展。一些学者指出：亚历山大曾为西方人打开了东方的大门，也为东方人敞开了西方的大门，因此亚历山大是深刻改变了他自己那个时代的人物，在一定程度上影响了西方历史的进程。
亚历山大一死，他的部将便展开了激烈的争权斗争。经长期混战，在亚历山大所征服的土地上，形成了几个独立的王国：安提柯王朝统治下的马其顿王国、托勒密王朝统冶下的埃及王国和塞琉古王朝统治下的塞琉西王国。