除了狗和猫以外，鼠的天敌还有蛇、猫头鹰、黄鼠狼、草鹗等等。
鲁迅在《朝花夕拾？猫狗鼠》中说，老鼠的大敌其实并不是猫，是蛇。“春后，你听到它‘咋！咋咋咋咋！’地叫着，大家称为‘老鼠数铜钱’的，便知道它的可怕的屠伯已经光降了。这声音是表现绝望的惊恐的，虽然遇见猫，还不至于这样叫。猫自然也可怕，但老鼠只要窜进一个小洞去，它也就奈何不得，逃命的机会还很多。独有那可怕的屠伯――蛇，身体是细长的，圆径和鼠子差不多，凡鼠子能到的地方，它也能到，追逐的时间也格外长，而且万难幸免，当‘数钱’的时候，大概是已经没有第二步办法的了。”蛇能钻入鼠洞捕鼠，据资料，在家养条件下，一条二斤多重的五步蛇，能一连吞下7只老鼠，200多天便可吃掉176只鼠。然而，蛇鼠相斗，常常是胜败各半。故民间有“半年蛇吃鼠，半年鼠吃蛇”之说。浙江流传一则传说，古时候，一农民救了一条冻僵的蛇，蛇活过来以后，把农民咬死了，观音为了惩罚蛇，让鼠把蛇吃了；鼠于是得意忘形，到处乱咬，观音又让蛇吃鼠，并规定各吃半年。河北昌黎56岁的农民齐福讲述的《蛇鼠相食》的故事，反映了种田人对蛇鼠这对天敌的习性长期观察的经验。故事说，鼠正月二十二娶媳妇，开春生子，这时正好蛇出洞，以鼠为食；冬天，蛇钻洞冬眠，鼠把蛇的身子吃掉一半。史书上有过不少蛇鼠相斗的记载，有趣的是，大多以蛇败鼠胜告终，可见鼠害之烈。如《新唐书？五行志？第二十四》云：“景云中（710年），蛇鼠斗于右威卫营东街槐树，蛇为鼠所伤。乾宁末（897年）陕州有蛇鼠斗于南门之内，蛇死而鼠亡去。”又据《旧五代书？五行志？志三》载：“清泰二年（935年），邺西李固镇，有大鼠与蛇斗于桥下，斗及日之申，蛇不胜而死。三年（936年）三月戊午，有蛇鼠斗于洛阳狮子门外，而鼠杀蛇。”
战国时期《庄子？齐物篇》中就有“鸦嗜鼠”的记载，指出猫头鹰等猛禽是鼠的天敌，一只猫头鹰，一夜能捕田鼠三四只，一年可消灭上千只鼠。黄鼠狼又名鼠鼬，一提起黄鼠狼，人们就会想起那不怀好心的偷鸡贼，其实汉代许慎在《说文解字》中早就说过：“鼬如鼠，赤黄而大，食鼠者。”《尔雅？释兽》也说：“鼬似貂，赤黄色，大尾，啖鼠。”《本草纲目》中也记载了鼬的捕鼠本领。《尹子》中指出鼬是一种敏捷的捕鼠之兽：“使牛捕鼠，不如猫？之捷。”？便是？。
在南方一些地区，曾经有过养枭捕鼠的经验。唐刘？《岭表录异》中说：“桂林人罗取（枭）生鬻之，家家养使捕鼠，以为胜狸也。”
猎隼是我国二级野生保护动物，被称为我国西北草原的“守护神”，每一只猎隼可使60亩地免受鼠害。1996年，我国首都机场破获了一起倒卖猎隼偷运出境的大案，解救了60只猎隼，经过近半年的特殊护理，送回家乡。
草鹗是鼠的天敌，草鹗俗称猴面鸟，生活于热带、亚热带，属肉食性鸟类，其喙坚硬，末端向下弯曲，足爪强健，以鼠为食。草鹗成鸟体重2-3斤，每天吃鼠2-3只，一年可灭鼠700-1000只，即以每只鼠每年吃掉2斤粮食计算，可为人类从鼠口中夺回粮食14002000斤，相当于一亩良田的产量。湖南平江县设立的草鹗自然保护区，在保护老鼠的天敌方面，创造了成功的经验。