人类在和鼠害作斗争的千万年中，积累了丰富的经验。我国历史上主要靠烟熏水灌、化学（药物毒杀）、物理（器械捕捉）、生态和生物学灭鼠；当代提倡以科学之法灭鼠。此外，在民间，靠巫术灭鼠也很流行。现分述如下：
第一，烟熏水灌法。烟熏是一种比较古老的灭鼠方法。《诗经？豳风？七月》便有“穹窒熏鼠”之说。《周礼？秋官》记载设有专人负责掌除毒虫、蛰兽、狸虫（想必也包括除鼠）的工作，其法是“以嘉草（襄荷）攻之”，“各以其物火之”，“以莽草（八角科植物）熏之”，“以蜃炭（石灰）攻之，以灰洒毒之”，或“焚牡？……以其烟被之。”《抱朴子外篇卷之三？博喻卷》曰：“伐木以杀？蝎，食毒以中蚤虱，？舍逐雀鼠。”古代熏鼠可能也是用这类有除虫作用的植物和矿物为烟熏剂，还以堵洞、抹墙等措施相配合。类似的方法至今在民间仍广泛使用。水灌法是在特定环境中采用的灭鼠方法。
《庄子》曰，且鸟高飞以避？弋之患，鼷鼠深穴于神丘之下以避熏灌之患。《晏子春秋》（内篇问上第三）曰，景公问晏子治国何患，对曰，社鼠。不可熏，不可灌。“熏之则恐烧其木，灌之则恐败其涂”。《韩非子？外储说》中同样把心术不正者喻之为社鼠，对付社鼠的办法有“熏之”和“灌之”两种，“鼠穿其间，掘穴托其中。熏之则恐焚木，灌之则恐涂？”。这自然是一种比喻的说法，但这两种除鼠之法显然来自现实生活，说明火熏水灌之灭鼠法早已有之。《本草纲目》详细记载了村民用水灌法捕鼠：黄鼠状类大鼠，黄色，足短善走，极肥。穴居，秋时蓄豆、粟、草木之实以御冬，各为小窖，别而贮之。村民以水灌穴而捕之。南朝宋刘义庆《幽明录？终乍》记述了吴北寺终乍道人以浇灌之法来对付一只鼠的故事。
第二，毒饵诱杀法。《山海经？西山经》记载：“皋涂之山……有白石焉，其名曰？，可以毒鼠。有草焉，其状如？茇（香草），其叶如葵而赤背，名曰无条，可以毒鼠。”可见当时已懂得利用矿物和植物中的天然毒剂灭鼠。《抱朴子外篇？广譬卷》曰：“毒粥既陈，则旁有烂肠之鼠。明燎宵举，则下有聚死之虫。”对付鼠虫，可用毒饵诱杀，亦可用火熏杀。《本草纲目》记载“鼠食盐而身轻，食砒而即死。”
第三，器械捕鼠法。用鼠夹、鼠笼、陷阱、绳套等捕鼠器灭鼠是一种简便易行的方法。《淮南鸿烈集解？说林训》：“设鼠者机动。”注：“动，发也。发则得鼠。”汉焦赣《焦氏易林》曰：“田鼠野鸡，意常欲逃，拘制笼槛，不得动摇。”又说：“炙鱼铜斗，张伺夜鼠，不忍香味，机发为祟，祟在头颈。”《晋阳春秋》记载：“大兴中衡阳欧纯作鼠市，四方丈余，开四门，门有一木人，纵四五鼠于中，欲出门，木人辄以椎椎之。”《酉阳杂俎》记曰：“肃造逐鼠丸，以铜为之，昼夜自转。”可见古人想了许多办法，制造了不少器械去对付鼠。用鼠夹、鼠笼捕鼠之法，今天仍然在全国各地农村广泛采用。据民俗考古学家宋兆麟告之，他们近年在海南岛考察时，见到当地的农民下由干活常常带上好几个鼠夹子，放在地里，收工时把捕到的鼠带回家。有趣的是，这里的农民捕鼠不仅是为了灭鼠，而是用来吃，据说味道还不错。
第四，利用天敌灭鼠。以生物学、生态学灭鼠，也就是利用天敌灭鼠，在我国已经有悠久的历史。鼠虽然本事很大，无恶不作，但天敌也很多。除了猫、狗、蛇等以外，一切捕食鼠的动物，如狐、鼬（黄鼠狼）、艾虎、兔狲、豹猫、猞猁等兽类，猫头鹰、鹰隼、鹞、？、鸢、乌鸦、喜鹊、伯劳、鸥、鹭等鸟类都是鼠的天敌，应当受到保护和利用。我国在唐代以前，狗被训练用以捕鼠，吕不韦《吕氏春秋？士容论》中有“桎其后足，狗乃取鼠”之说，四川三台县汉崖墓上的狗捉鼠图，说明狗拿耗子是历史上曾经有过的事。而养猫用以捕鼠则更早，农业考古学界曾展开中国家猫饲养始于四千多年前的讨论。关于鼠与狗、猫、蛇等天敌在生物之网食物链中的关系问题，我们将在第五章讨论生物之链时再详细谈述。
第五，当代之科学灭鼠法。面对猖獗的鼠患，世界各国农业和动物学家绞尽脑汁，利用各种科学方法灭鼠。随着各种化学药剂的发明，人们经常用磷化锌、敌鼠纳盐、灭鼠优、杀鼠灵等毒药灭鼠。这类灭鼠药价钱便宜、节约时间，适于大面积灭鼠，效果明显。但这类对人畜有害的毒药同时使鼠的天敌也惨遭杀害，副作用极大。科学家必须另寻灭鼠新法。1997年5月5日《报刊文摘》转载天津《今晚报》的一则报道，说家住天津和平区锦州道的一位居民，于4月23日中午在家门口附近见一鼠大摇大摆地在人群中走动，听到人的呵斥毫无反应。另据温州来津做生意的齐某介绍，23日上午见一鼠不紧不慢地在中环线上横过马路，车来了也不逃跑。目睹者很纳闷，这究竟怎么回事？据天津爱卫会介绍，目前天津使用的灭鼠药属抗凝血剂类药物，系慢性毒药。鼠食入后会出现烦躁、口渴、神志不清、方向感减弱等一系列神经系统的症状。中毒后之鼠已失去其昼伏夜出的习性，为解口渴会四处找水。一些鼠大白天招摇过市是吃药中毒后神经错乱所致。这类对其他动物危害不大的抗凝血剂灭鼠药在城市受到欢迎；而在农村，有人使用石膏、面粉、少许八角茴香，碾成粉末炒熟，引诱饥饿的老鼠吞食。鼠吃后口渴，喝大量的水，两小时后活活胀死。专家认为，如果使用磷化锌，可在每斤毒饵中掺入1.88克吐酒石。这样，人误食后会将毒饵吐出，不致中毒，而鼠不会呕吐，可达到灭鼠效果。据资料，美国科学家最近发明两种灭鼠新药，一种小剂量能使雄鼠输精管损伤，永久不育；大剂量则能杀死雌雄鼠，而且只对鼠有用。另一种小剂量能使鼠骨骼中的钙质溶蚀，沉积在软组织中，导致软组织硬化而使鼠死去。我国的灭鼠专家根据鼠沿墙走的特点，在粮库布置了一些电猫，接上细铁丝网，放在墙根，接上电源。鼠只要碰上铁丝网，立刻被1700伏的高压电杀死。还有些地区制成超声波灭鼠器，使鼠神经紊乱，或丧失生育能力。近年来，有些地区探索利用“外激素”防治鼠患，扰乱鼠的正常生活习性，并使雄鼠的精巢萎缩，为灭鼠开创新的途径。