项梁叔侄谋反
秦二世元年（前209年）七月，陈胜在大泽乡起义。由此点燃了推翻暴秦的导火索。
九月，会稽郡假守（会稽郡代郡长）殷通把项梁找来，对他说：“长江以西都反了，这是天要亡秦。我听说先发制人，后发制于人（据《汉书》记载，说这两句话的是项梁，不是殷通）。我也打算起兵，请你与桓楚为将。”
此时，桓楚流亡江湖上，不知何处。项梁说：“桓楚流亡，不晓得在哪里，唯独项羽知道。”
项梁出来，要项羽持剑在外等候，又进来跟殷通说：“请您召见项羽，派他去召桓楚回来。”
殷通说：“行。”
项羽进来，项梁跟他使个眼色，说：“可行了。”
于是项羽拔出佩剑，把殷通杀了，割下首级，项梁拎在手里，佩了他的印绶，出来，门下大惊，乱跑，项羽一口气杀了数百人。府中人吓呆了，伏地不动，也不敢起来。
项梁把过去认识的豪杰、官吏召集起来，告诉他们自己要举大事，然后收聚吴中各县兵力，得精兵八千人。又安排吴中豪杰担任各级军官。有一个人没得到官职，来找项梁理论。项梁说：“记得有一次丧葬派你主办某事，你没办好，所以今天不用你。”众人皆服。项梁自任为郡守，项羽为副将，用了三个月时间，收平吴中各县（估计包括会稽郡与鄣郡，都在江南）。
此时，项羽二十四岁。
陈胜失败以后，他的部下醒悟了，必须联络各地英雄，才有活路，最先行动的是吕臣与召平。召平，广陵人，奉命徇广陵（今江苏扬州），但没打下来，又听说陈胜败走，秦兵将至，于秦二世二年（公元前208年）正月渡过长江，假奉陈王命令，拜项梁为上柱国，说：“江东已定，急引兵西击秦。”于是项梁率八千精兵渡江西去。
过了长江，听说北边百余公里处，陈婴已经攻下东海郡东阳县（今江苏盱眙县马桥镇东阳城村），项梁就考虑要不要派使者去联合陈婴，一起西进。
陈婴曾当过东阳县令的副手（也有资料说他当的是东阳县监狱长），为人诚信谨慎，是县里德高望重的长者。陈胜起兵以后，东阳少年杀了县令，相聚数千人，但没有合适的人当头，来请陈婴。陈婴不干，被强行推为首领，于是县里跟从者增加到两万人。人多了，众少年又想立他为王。
陈婴母亲对他说：“自我嫁到你家为妇，就没听说过你家祖先有富贵者。今突然暴得大名，不祥。不如找个人追随，大事成了，仍然可以封侯。万一不成，也可改名换姓逃亡，不至于被通缉。”
陈婴乃不敢称王，而对军吏说：“项氏世代为将，有名于楚。今要举大事，没有合适的将才，不可。我等追随名族，必能亡秦。”
众人听了他的话，带兵投奔项梁。这可乐坏了项梁。于是率众渡过淮水，一路向北行来，英布、蒲将军两人也来投奔。于是队伍增加至六七万人，驻扎下邳（今江苏睢宁北古邳镇）。
此时，秦嘉立驹景为楚王已经两月，估计是想充当反秦主力，并引兵西进，来到留县（今沛县东南，在下邳西北九十一公里）。当他听说有人打着陈胜的“张楚”旗号，不大高兴，将部队南移四十公里，驻扎在彭城（今江苏徐州，距下邳七十公里）东面，堵住项梁西去的道路。
项梁鼓励将士说：“陈王最先反秦，战斗失利，至今下落不明。秦嘉背叛陈王而立景驹，此为大逆无道。”乃进击秦嘉。秦嘉向北败走，项梁追击至胡陵（今江苏沛县北，距彭城八十公里）。秦嘉又回转身来与项梁打了一天，战死，部队投降。景驹向西逃，死在路上。项梁收编秦嘉的部众，准备西进。
此时，章邯的部队已至栗（今河南夏邑县），距项梁一百公里。项梁派别将朱鸡石、余樊君迎击秦军。余樊君战死，朱鸡石败走，逃回胡陵。这是项梁第一次与章邯交手，可谓大败，遂向东退却三十公里，停驻薛（今山东枣庄市薛城区北有薛国故城遗址），以避敌锋芒。又把朱鸡石杀了，以肃军纪。
章邯自出关以来，横扫义军，连战皆胜。看一看他打败了多少人：周文、田臧、李归、邓说、伍徐、蔡赐、张贺、陈胜、刘邦、余樊君、朱鸡石。唯独项羽打了一个胜仗。项梁派项羽攻襄城，襄城坚守不下，打下来之后，坑杀全城，才还报项梁。勇猛无敌，敢打敢杀，项羽无疑是一个英雄；但他不分敌我，全部坑杀，又太残暴，保留了旧贵族的某些本性。
项梁再次确立反秦中心
项梁已经见识了章邯的厉害，又得到陈胜已死的确切消息，遂决定在薛城召开扩大会议，各路将领都来参加，商量下一步行动。项梁退避至薛，主要是因为首战失利；而决定召开扩大会议，则是因为得到陈胜死亡的确切消息，必须重新考虑某些政治主张及抗秦对策。这个谋略具有重要的战略意义，应该给予充分肯定。
会议期间，有一位七十岁的老先生找到项梁，跟他说道：“陈胜的失败是必然的。秦灭六国，楚最无罪。自楚怀王被骗至秦国后，楚人至今都还伤怜此事。所以楚南公说：‘楚虽三户，亡秦必楚。’陈胜首先反秦，不以楚国后人为王，而自立为王，势必不能长久。你起于江东，其实有些偏僻，大家却众蜂飞舞一般来投奔你，就是因为你家世世为楚将，大家盼望着你能复立楚国后人为王。”
这位老先生名叫范增，家住九江郡居鄛县（今安徽巢县），一直安居家中，读了不少兵书，好奇计，是一位难得的谋士，更有一种难得的精神。
范增的老家距薛城至少有三百六十公里，假如他是从老家出发，在七十高龄、兵荒马乱之际，冒着死亡的危险，连续奔走数日或十数日，就是为了找到项梁，跟项梁说一番跟他个人利益没有直接关系的话，这是一种什么精神？
刘邦也参加了薛城大会，但没有什么建议。在项梁退守薛城之时，他已投奔过来，跟项梁借了五千兵、十名队长，去收拾那个背叛自己的雍齿。
项梁采纳了范增的建议，设法找到楚怀王的一个孙子。这个落魄王孙名叫心，正流落民间替人放羊，转瞬之间成了楚怀王，定都盱台（今江苏盱眙县）。陈婴为上柱国，封五县，正好应了母亲的话。项梁自号为武信君（武臣渡过黄河以后，曾号武信君，四个月后被手下大将杀死），有兵十余万，重新扛起反秦大旗，再次确立天下反秦中心，“项楚政权取代张楚政权”（霍印章《秦代军事史》）。
此时为秦二世二年（前208年）六月，陈胜才死六个月。
大泽乡起义拉开反秦序幕。周文大军攻入关中，距咸阳五十公里。各地反秦力量风起云涌（刘邦、项梁起，赵、燕、齐自立为王），以陈胜为中心，天下反秦事业进入第一次高潮。三个月之后，陈胜死，反秦事业转入第一个低谷。六个月后，项梁立楚怀王，反秦事业有了新的中心，开始进入第二次反秦高潮。